Arava
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Arava 10 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film di Arava contiene 10 mg di principio attivo, leflunomide.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film rotonde, da bianche a quasi bianche, con diametro di ca.
7 mm, con ZBN impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

La leflunomide � indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da  artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),  artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio, metotrexato) pu� portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un�attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4) pu� anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

ALT (SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza:  prima dell�inizio della terapia con leflunomide,  ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e  successivamente ogni 8 settimane (vedere anche paragrafo 4.4). La terapia con leflunomide deve essere avviata con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni.  La dose di mantenimento raccomandata per l�artrite reumatoide � leflunomide da 10 a 20 mg una volta al giorno.
I pazienti possono iniziare con 10 mg o 20 mg di leflunomide in funzione della gravit� (attivit�) della malattia.  La dose di mantenimento raccomandata � di 20 mg una volta al giorno per i pazienti con artrite psoriasica (vedi punto 5.1). Normalmente l�effetto terapeutico si instaura dopo 4.6 settimane di trattamento e pu� ulteriormente migliorare dopo 4.6 mesi. Non � previsto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. 2 Non � necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di et� superiore ai 65 anni. Arava non � raccomandato nei pazienti di et� inferiore ai 18 anni poich� l�efficacia e la sicurezza nell�artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Il trattamento deve essere iniziato e tenuto sotto il controllo di specialisti esperti nel trattamento dell�artrite reumatoide e dell�artrite psoriasica. Somministrazione Le compresse di Arava devono essere assunte intere con sufficiente quantit� di liquido.
Il grado di assorbimento della leflunomide non � influenzato dall�assunzione di cibo.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Arava non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilit� alla leflunomide (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse. Leflunomide � controindicata in:  pazienti con insufficienza epatica,  pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio, AIDS),  pazienti con funzionalit� midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall�artrite reumatoide o dall�artrite psoriasica,  pazienti con infezioni serie, (vedere paragrafo 4.4)  pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perch� in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche,  pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica,  donne gravide o donne in et� feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide.
Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza � controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l (vedere anche paragrafo 4.6).
Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza.  le donne non devono utilizzare leflunomide durante l�allattamento al seno (Vedere anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Arava dovrebbe essere somministrato a pazienti solo sotto attento controllo medico. La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad es., metotrexato) non � consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati seri (ad esempio epatotossicit�, ematotossicit� o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide � stato interrotto.
Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando si passi ad un altro DMARD (ad esempio, 3 metotrexate) dopo il trattamento con leflunomide la procedura di washout dovrebbe essere applicata (vedere sotto). Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
Reazioni epatiche Rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide.
Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento.
Terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti.
Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite. ALT (SGPT) devono essere controllate prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti delle ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose di Arava da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale.
Se l�aumento delle ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l�aumento � maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout.
Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l�interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Data la possibilit� di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall�assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide. Poich� il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia.
Arava � controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche Unitamente all�ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, devono essere fatti prima dell�inizio del trattamento, nonch� ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalit� del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell�attivit� del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche � aumentato.
Se dovessero manifestarsi tali effetti, si dovrebbe prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.
In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Arava e qualunque altro farmaco mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Arava. Associazione con altri trattamenti L�uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l�oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l�azatioprina ed altri immunosoppressori (ad eccezione del metotrexate � vedere paragrafo 4.5) non � stato ancora studiato.
Non si conosce il rischio associato ad una terapia combinata, in particolare per un trattamento a lungo termine.
Poich� tale terapia pu� causare tossicit� additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicit�), la combinazione con un altro DMARD (ad esempio, metotrexate) non � consigliabile. 4 Si deve usare precauzione quando leflunomide � somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide. Passaggio ad altre terapie Poich� la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexate) senza praticare la procedura di washout (vedi sotto) pu� aumentare la possibilit� di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cio� interazioni cinetiche, tossicit� d�organo). Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexate) pu� portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l�inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Reazioni cutanee In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica nei pazienti in terapia con leflunomide.
Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cos� gravi, devono essere sospesi Arava ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall�organismo.
Un washout completo � essenziale in tali casi.
La riesposizione a leflunomide � controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3). Infezioni � noto che i farmaci immunosoppressivi - come leflunomide - possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche.
Le infezioni possono presentarsi con maggiore gravit� e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo.
Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, pu� rendersi necessaria l�interruzione del trattamento con leflunomide e l�attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto come descritto sotto. I pazienti che manifestano reattivit� alla tubercolina devono essere attentamente monitorati a causa del rischio di una riattivazione della tubercolosi. Reazioni respiratorie Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.8).
La malattia interstiziale polmonare � una patologia potenzialmente fatale che pu� manifestarsi in maniera acuta durante la terapia.
I sintomi polmonari come tosse e dispnea possono essere una ragione per interompere la terapia e per ulteriori indagini. Pressione arteriosa La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell�inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente. Procreazione (raccomandazioni per gli uomini) I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere informati della possibile tossicit� fetale maschio- mediata.
Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile. 5 Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicit� fetale maschio-mediata.
Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio.
Per ridurre al minimo qualsiasi possibilit� di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l�assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni.
Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicit� fetale � molto basso. Procedura di washout Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno.
In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno.
La durata di un washout completo � solitamente di 11 giorni.
La durata pu� subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi (popolazione lappone) o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide � seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l�associazione con altri trattamenti, vedere paragrafo 4.4), pu� aumentare la frequenza di effetti indesiderati.
Pertanto, si raccomanda un pi� stretto monitoraggio dei parametri epatici ed ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n="3"0), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10.20 mg/giorno) � stata associata a quella di metotrexate (10.
25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici � risultata aumentata di 2.3 volte in 5 pazienti su 30.
In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l�assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
In altri 5 pazienti � stato osservato un aumento di pi� di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l�assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non � stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10.20 mg/die) ed il metotrexate (10.25 mg/settimana). Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5).
Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell�interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726.
La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi pu� essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti.
Uno studio in vivo sull�eventuale interazione con la cimetidina (sostanza che inibisce in modo non specifico il citocromo P450) ha dimostrato assenza di interazione significativa.
Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza 6 significative modificazioni dell�area sotto la curva (AUC).
Non � ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l�attivit� del citocromo P4502C9 (CYP2C9).
Nel corso di sperimentazioni cliniche non � emerso alcun problema di sicurezza in caso di somministrazione associata di leflunomide e di FANS metabolizzati da CYP2C9.
� consigliabile prudenza in caso di somministrazione di leflunomide associata a farmaci diversi dai FANS, metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide. In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 �g di etinilestradiolo, non � stata osservata riduzione di sorta della attivit� contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. Vaccinazioni Non sono disponibili dati clinici sull�efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante trattamento con leflunomide.
Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non � raccomandata.
Per la somministrazione di un vaccino vivo attenuato, anche se successivamente alla sospensione del trattamento con Arava, si deve tenere conto della prolungata emivita della leflunomide.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Arava � controindicato (vedere 4.3) in gravidanza. Le donne in et� fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere sotto �Periodo di attesa�) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere sotto �periodo di washout� abbreviato). La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provveder� a prescriverle un test di gravidanza.
Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione.
� possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta pi� oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa: I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato.
La concentrazione pu� diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall�interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni.
Nessun rischio teratogeno � prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell�Autorizzazione all�Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). 7 Procedura di washout: Dopo l�interruzione del trattamento con leflunomide:  devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni,  in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, � richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili dovrebbero essere informate che � richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l�interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza.
Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potr� raccomandare l�adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l�assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere.
Si raccomanda l�uso di metodi alternativi di contraccezione. Allattamento Studi condotti nell�animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno.
Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In caso di effetti indesiderati come vertigini, la capacit� del paziente a concentrarsi ed a reagire prontamente pu� risultare alterata.
In questi casi i pazienti devono astenersi dal guidare automobili e dall�usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Classificazione dei valori di frequenza attesi: comuni >1/100, <1/10; non comuni >1/1000, <1/100; rari >1/10.000, <1/1000; molto rari <1/10.000. Infezioni e infestazioni Rare: infezioni gravi, inclusa la sepsi che pu� essere fatale. Come gli altri agenti immunosoppressivi, leflunomide pu� aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedi anche punto 4.4).
Pertanto, l�incidenza globale alle infezioni pu� aumentare (in particolare riniti, bronchiti e polmoniti). Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni: leucopenia (leucociti > 2 G/l) Non comuni: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l) Rari: eosinofilia, leucopenia (leucociti < 2 G/l), pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo) Molto rari: agranulocitosi 8 Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici pu� essere associato ad un rischio pi� elevato di effetti a carico del sistema eritropoietico Il rischio di neoplasie maligne, in particolare il rischio di malattie linfoproliferative, aumenta con l�impiego di alcuni agenti immunosoppressori. Alterazioni del sistema immunitario Comuni: reazioni allergiche lievi Molto rari: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa) Non comuni: ipopotassiemia Disturbi psichiatrici Non comuni: ansia Alterazioni del sistema nervoso Comuni: cefalea, vertigini, parestesia Molto rari: neuropatia periferica Alterazioni cardiache Comuni: modesto aumento della pressione arteriosa Rari: aumento grave della pressione arteriosa Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Rari: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che pu� essere fatale Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: diarrea, nausea, vomito, anoressia, alterazioni della mucosa orale (per esempiostomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale. Non comuni: disturbi del gusto Molto rari: pancreatite Alterazioni del sistema epatobiliare Comuni: aumento degli enzimi epatici (transaminasi specialmente le ALT (SGPT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina) Rari: epatite, ittero/colestasi e molto raramente gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che pu� essere fatale 9 Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: incremento della perdita dei capelli, eczema, pelle secca, rash (incluso rash maculopapulare), prurito Non comuni: orticaria Molto rari: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: tenosinovite Non comuni: rottura di tendine Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: astenia Pu� verificarsi una modesta iperlipidemia.
I livelli di acido urico generalmente diminuiscono. I risultati di laboratorio, per i quali una rilevanza clinica non � stata stabilita, includono piccoli incrementi di LDH e CK.
La comparsa di una modesta ipofosfatemia costituisce un effetto non comune. Diminuzioni minime e reversibili della concentrazione spermatica, della quantit� totale di sperma e della motilit� rapida degli spermatozoi non pu� essere esclusa. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta una lunga emivita, generalmente di 1.
4 settimane.
Se si dovesse verificare un effetto indesiderato grave di leflunomide o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout descritta al paragrafo 4.4.
Tale procedura pu� essere ripetuta se clinicamente necessario.
In caso di sospette reazioni immunologiche/allergiche gravi quali la Sindrome di Stevens- Johnson o la necrolisi epidermica tossica � indispensabile un washout completo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi Sono stati riportati casi di overdose cronica in pazienti che prendevano Arava a dosi giornaliere fino a cinque volte la dose giornaliera raccomandata e sono stati riportati casi di overdose acuta negli adulti e nei bambini.
Non sono stati riportati eventi avversi nella maggior parte dei casi di overdose segnalati.
Gli eventi avversi compatibili con il profilo di sicurezza di leflunomide sono stati: dolore addominale, nausea, diarrea, enzimi epatici elevati, anemia, leucopenia, prurito e rash. Trattamento Nel caso di un sovradosaggio o tossicit�, si raccomanda l�uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l�eliminazione del farmaco.
La somministrazione orale di colestiramina a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore. � stato dimostrato che il carbone attivo (polvere in sospensione), somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore, per 24 ore), � in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di A771726, il metabolita attivo della leflunomide, del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore. Se clinicamente necessario, queste procedure di washout possono essere ripetute. 10 Studi sia con le emodialisi che con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non � dializzabile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressivi ad azione selettiva.
Codice ATC: L04AA13.
Farmacologia umana Leflunomide � un agente antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (Disease- Modifying Antirheumatic Drug, DMARD), dotato di propriet� antiproliferative. Farmacologia animale In modelli sperimentali di artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti la leflunomide � attiva soprattutto se somministrata durante la fase di sensibilizzazione.
La sostanza ha caratteristiche di immunomodulazione / immunosoppressione, ha azione antiproliferativa e presenta propriet� antiinfiammatorie. La leflunomide mostra i suoi migliori effetti di protezione su modelli di animali con malattie autoimmuni quando somministrata allo stadio iniziale di progressione della malattia. In vivo, la leflunomide viene metabolizzata rapidamente e quasi completamente in A771726, che � attivo in vitro e si presume essere responsabile dell�effetto terapeutico. Meccanismo di azione A771726, il metabolita attivo della leflunomide inibisce l�enzima diidroorotato deidrogenasi umano (DHODH) e mostra un�attivit� antiproliferativa. Artrite reumatoide L�efficacia di Arava nel trattamento dell�artrite reumatoide � stata dimostrata in 4 sperimentazioni controllate (una di fase II e tre di fase III).
Nella sperimentazione di fase II, studio YU203, 402 soggetti affetti da artrite reumatoide sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=102), leflunomide 5 mg/die (n=95), 10 mg/die (n=101) o 25 mg/die (n=104).
La durata del trattamento � stata di 6 mesi. Tutti i pazienti che hanno ricevuto leflunomide nelle sperimentazioni di fase III hanno assunto una dose iniziale di 100 mg per 3 giorni. Lo studio MN301 ha randomizzato 358 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva al trattamento con leflunomide 20 mg /die (n=133), sulfasalazina 2 g/die (n=133) o placebo (n=92).
La durata del trattamento � stata di 6 mesi. Lo studio MN303 ha costituito una continuazione facoltativa in cieco per 6 mesi dello studio MN301 senza il gruppo placebo al fine di avere risultati comparativi a 12 mesi tra leflunomide e sulfasalazina.
Nello studio MN302, 999 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n="5"01) o metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n="4"98).
L�aggiunta di folato era facoltativa e veniva utilizzata soltanto nel 10% dei pazienti.
La durata del trattamento � stata di 12 mesi. Nello studio US301, 482 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n=182), metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n=182), o placebo (n=118).
Tutti i pazienti hanno assunto folato 1 mg due volte al giorno.
La durata del trattamento � stata di 12 mesi. La leflunomide ad una dose giornaliera di almeno 10 mg (da 10 a 25 mg nello studio YU203, 20 mg negli studi MN301 e US301) � risultata superiore in modo statisticamente significativo rispetto al placebo nel diminuire i segni ed i sintomi dell�artrite reumatoide in tutte e tre le sperimentazioni 11 controllate vs placebo.
Le percentuali di risposta secondo l�ACR (American College of Rheumatology) nello studio YU203 sono state 27,7% per il placebo, 31,9% per 5 mg/die, 50,5% per 10 mg/die e 54,5% per 25 mg/die di leflunomide.
Nelle sperimentazioni di fase III, le percentuali di risposta secondo l�ACR per leflunomide 20 mg/die vs placebo sono state di 54,6% vs 28,6% (studio MN301) e 49,4% vs 26,3% (studio US301).
Dopo 12 mesi di trattamento attivo, le percentuali di risposta secondo l�ACR nei pazienti trattati con leflunomide sono state di 52,3% (studi MN301/303), 50,5% (studio MN302) e 49,4% (studio US301), in confronto al 53,8% (studi MN301/303) nei pazienti trattati con sulfasalazina, e al 64,8% (studio MN302) e 43,9% (studio US301) nei pazienti trattati con metotrexate.
Nello studio MN302 la leflunomide � stata significativamente meno efficace del metotrexate.
Tuttavia, nello studio US301 non � stata osservata alcuna differenza significativa tra la leflunomide ed il metotrexate nei parametri di efficacia primari.
Nessuna differenza � stata osservata tra leflunomide e sulfasalazina (studio MN301).
L�effetto del trattamento con leflunomide � risultato evidente dopo 1 mese, si � stabilizzato fra 3 e 6 mesi e si � protratto nel corso del trattamento. Uno studio di non inferiorit�, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, ha confrontato l�efficacia relativa di due diverse dosi giornaliere di mantenimento di leflunomide, 10 mg e 20 mg.
Dagli esiti � possibile giungere alla conclusione che i risultati di efficacia della dose di mantenimento di 20 mg sono stati pi� favorevoli mentre, d�altro canto, i risultati di sicurezza sono pi� favorevoli alla dose di mantenimento di 10 mg. Pediatria Leflunomide � stata studiata in uno studio multicentrico, controllato vs farmaco attivo, randomizzato in doppio-cieco, condotto su 94 pazienti (47 per braccio) affetti da artrite reumatoide giovanile a decorso poliarticolare.
I pazienti avevano un�et� compresa tra 3 e-17 anni con artrite reumatoide giovanile attiva a decorso poliarticolare, indipendentemente dal tipo di inizio e non erano stati trattati in precedenza con metotrexate o leflunomide.
In questo studio, la dose di carico e di mantenimento di leflunomide � stata calcolate in base a tre categorie di peso: <20 kg, 20-40 kg e >40 kg.
Dopo 16 settimane di trattamento, la differenza nel tasso di risposte secondo la Definizione del miglioramento per l�artite reumatoide giovanile (DOI 30 %) � risultata statisticamente significativa (p=0,02) per il gruppo trattato con metotrexate.
Nei pazienti che hanno risposto, tale risposta si � mantenuta per 48 settimane (vedere paragrafo 4.2). Il profilo di effetti indesiderati � apparso simile con leflunomide e con metotrexate; tuttavia la dose utilizzata nei pazienti a pi� basso peso ha comportato un�esposizione relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2).
Tali dati non premettono di raccomandare una dose efficace e sicura. Artrite psoriasica L�efficacia di Arava � stata dimostrata in uno studio (3L01) controllato, randomizzato, in doppio cieco, in 188 pazienti affetti da artrite psoriasica, trattati con 20 mg al giorno.
La durata del trattamento � stata di 6 mesi. Leflunomide 20 mg al giorno � risultata significativamente superiore al placebo nel ridurre i sintomi dell�artrite nei pazienti con artrite psoriasica: il PsARC (criteri di risposta al trattamento dell�artrite psoriasica) ha messo in evidenza il 59% dei responder nel gruppo trattato con leflunomide nei confronti del 29,7% del gruppo trattato con placebo a 6 mesi (p < 0,0001).
Gli effetti della leflunomide nel migliorare la funzionalit� e nella riduzione delle lesioni cutanee sono risultati modesti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La leflunomide viene convertita rapidamente nel suo metabolita attivo, A771726, mediante metabolismo di primo passaggio (apertura dell�anello) che si realizza a livello della parete intestinale e del fegato. In uno studio condotto su tre volontari sani con leflunomide marcata con 14C non � stata rilevata presenza di leflunomide immodificata nel plasma, nelle urine e nelle feci.
In altri studi, il riscontro di leflunomide non modificata nel plasma � stato raro e, comunque, con livelli nell�ordine di grandezza 12 di ng/ml.
Il solo metabolita radiomarcato presente nel plasma � stato A771726.
Questo metabolita � responsabile essenzialmente di tutta l�attivit� di Arava in vivo. Assorbimento I dati di escrezione ottenuti dallo studio con 14C indicano un assorbimento non inferiore allo 82.95% della dose somministrata.
Il tempo occorrente perch� la concentrazione di A771726 nel plasma raggiunga valori di picco varia molto; i livelli di picco plasmatico possono essere riscontrati fra 1 e 24 ore dopo singola somministrazione.
La leflunomide pu� essere somministrata in concomitanza con l�assunzione di cibo dato che l�entit� dell�assorbimento � simile tanto dopo assunzione di cibo che a digiuno.
Data l�emivita molto protratta di A771726 (circa 2 settimane) nel corso di studi clinici � stata impiegata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni, in modo da facilitare un rapido raggiungimento dello steady-state delle concentrazioni di A771726.
In assenza di una dose di carico, si stima che siano necessari quasi 2 mesi di somministrazione per raggiungere lo steady state delle concentrazioni plasmatiche.
I risultati ottenuti in studi con somministrazione di dosi ripetute a pazienti affetti da artrite reumatoide hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 presentano un andamento lineare entro l�intervallo di dosi impiegate (5.25 mg).
In questi studi, l�effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide.
Con dosi di 20 mg/die, la concentrazione media plasmatica di A771726 allo steady-state � di circa 35 �g/ml.
Allo steady-state le concentrazioni plasmatiche risultano pari a circa 33.35 volte quelle relative alla somministrazione di una singola dose. Distribuzione Nel plasma umano, A771726 � legato estesamente alle proteine (albumina).
La frazione non legata di A771726 � circa lo 0,62%.
Il legame di A771726 risulta lineare alle concentrazioni comprese nell�intervallo terapeutico.
Il legame � lievemente inferiore e maggiormente variabile nel plasma dei pazienti con artrite reumatoide o con insufficienza renale cronica.
L�esteso legame di A771726 alle proteine potrebbe causare lo spostamento di altri farmaci ad elevato legame proteico.
Comunque, studi sull�interazione di legame con le proteine plasmatiche condotti in vitro impiegando concentrazioni di warfarina clinicamente significative non hanno dimostrato interazioni.
Studi analoghi hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre la frazione libera di A771726 va incontro ad un aumento di 2.3 volte in presenza di tolbutamide.
A771726 � in grado di spostare l�ibuprofene, il diclofenac e la tolbutamide, ma la frazione libera di questi farmaci � aumentata soltanto del 10.50%.
Non vi sono indicazioni che questi effetti siano clinicamente rilevanti.
Coerentemente con il suo accentuato legame proteico, A771726 presenta un basso volume di distribuzione apparente (circa 11 1itri).
Non vi � captazione preferenziale da parte degli eritrociti. Metabolismo La metabolizzazione di leflunomide d� luogo alla formazione di un metabolita primario (A771726) e di numerosi metaboliti minori, incluso TFMA (4.trifluorometilalanina).
La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e la successiva metabolizzazione di A771726 non sono controllate da un singolo enzima ed � stato dimostrato che esse si verificano nelle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche.
Studi sulle interazioni, condotti con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), hanno evidenziato che, in vivo, gli enzimi CYP non sono coinvolti se non in misura ridotta nel metabolismo della leflunomide. Eliminazione L�eliminazione di A771726 ha luogo lentamente ed � caratterizzata da una clearance apparente di circa 31 ml/h.
Nei pazienti, l�emivita di eliminazione � approssimativamente di 2 settimane.
Dopo somministrazione di una dose di leflunomide radiomarcata, la radioattivit� risulta escreta in pari misura attraverso le feci (probabilmente attraverso eliminazione biliare) e le urine.
A771726 � stato riscontrato nelle feci e nelle urine anche a distanza di 36 giorni da una singola somministrazione.
I principali metaboliti urinari sono costituiti da prodotti glucuronidi derivati dalla leflunomide (presenti 13 maggiormente nei campioni prelevati nelle prime 24 ore) e da un derivato dell�acido ossanilico di A771726.
Il principale componente reperito nelle feci � lo A771726.
Nell�uomo si � osservato che la somministrazione per os di una sospensione di polvere di carbone attivo o di colestiramina induce un rapido e significativo aumento della velocit� di eliminazione di A771726 e del declino della concentrazione plasmatica (vedere al punto 4.9).
Si pensa che questo sia dovuto ad un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/o all�interruzione del ricircolo enteroepatico. Farmacocinetica in caso di insufficienza renale La leflunomide � stata somministrata come dose singola orale (100 mg) a 3 pazienti emodializzati ed a 3 pazienti in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD).
La farmacocinetica di A771726 nei soggetti in CAPD � apparsa simile a quella dei volontari sani: Una pi� rapida eliminazione di A771726 � stata osservata nei soggetti in emodialisi, tale eliminazione non era causata dall�estrazione del farmaco nei liquidi di dialisi. Farmacocinetica in caso di insufficienza epatica Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti affetti da insufficienza epatica.
Il metabolita attivo, l�A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato mediante escrezione biliare previo metabolismo epatico; questi processi possono essere compromessi da una disfunzione epatica. Farmacocinetica in Pediatria La farmacocinetica di A771726 in seguito a somministrazione orale di leflunomide � stata valutata in 73 pazienti pediatrici con artrite reumatoide giovanile a decorso poliarticolare di et� compresa tra 3 e 17 anni.
I risultati di un�analisi farmacocinetica di popolazione di questi studi clinici hanno dimostrato che i pazienti pediatrici con peso corporeo 40 kg hanno un�esposizione sistemica a A771726 ridotta (valutata tramite Css) rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.2). Farmacocinetica negli anziani I dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani (> 65 anni) sono limitati ma mostrano una buona corrispondenza con quelli ottenuti in giovani adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicit� acuta sono stati condotti mediante somministrazione orale ed intraperitoneale di leflunomide nel topo e nel ratto.
La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi (fino a 3 mesi), ratti e cani (fino a 6 mesi) e scimmie (fino ad 1 mese) ha evidenziato che i principali organi bersaglio della tossicit� sono il midollo spinale, il sangue, il tratto gastrointestinale, la cute, la milza, il timo ed i linfonodi.
Gli effetti principali (rappresentati da anemia, leucopenia, riduzione del numero delle piastrine e panmielopatia) riflettono il meccanismo d�azione di base del farmaco (inibizione della sintesi del DNA).
Nel ratto e nel cane sono stati individuati corpuscoli di Heinz e/o corpuscoli di Howell-Jolly.
Altri effetti, a carico di cuore, fegato, cornea e tratto respiratorio, possono essere interpretati come infezioni indotte da immunosoppressione.
La tossicit� negli animali � stata evidenziata con dosi equivalenti alle dosi terapeutiche umane. La leflunomide non � mutagena.
Tuttavia, il metabolita secondario TFMA (4.trifluorometilalanina) ha indotto in vitro clastogenicit� e mutazioni puntiformi.
Attualmente, non sono disponibili sufficienti informazioni sulla sua capacit� di espletare analogo effetto in vivo. In uno studio di cancerogenicit� nel ratto, la leflunomide si � dimostrata priva di potenziale cancerogeno.
In un analogo studio nel topo � stata riscontrata una maggiore frequenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo a pi� elevato dosaggio: tale effetto � stato attribuito all�attivit� immunosoppressiva della leflunomide.
Nel topo femmina � stata osservata un aumento dose- 14 dipendente dell�incidenza di adenomi bronchiolo-alveolari e di carcinomi del polmone.
La rilevanza dei risultati degli studi sui ratti nella pratica clinica di leflunomide � dubbia. Leflunomide non ha presentato propriet� antigeniche nei modelli animali. Alle dosi proprie dell�ambito terapeutico umano, la leflunomide ha evidenziato propriet� embriotossiche e teratogene se somministrata a ratti e conigli.
Inoltre, in studi di tossicit�, la somministrazione ripetuta di leflunomide ha indotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili.
La fertilit� non risultava ridotta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo delle compresse: amido di mais, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento: talco (E553b), idrossipropilmetilcellulosa (E464), titanio biossido (E171), macrogol 8000.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

ND

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister: lamina di alluminio / lamina di alluminio.
Confezioni: 30 e 100 compresse rivestite con film. Flacone: flacone a collo largo da 100 ml in polietilene ad alta densit�, dotato di tappo a vite con contenitore per sostanze igroscopiche integrato.
Confezioni: 30 e 100 compresse rivestite con film. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna particolare istruzione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Sanofi-aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania 15

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/118/001.004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 02 Settembre 1999 Data di ultimo rinnovo: 13 Ottobre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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