Angeliq
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Angeliq Compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa rivestita con film contiene: 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 2 mg di drospirenone.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film.
Compressa rotonda con le due superfici convesse, di colore rossiccio, contrassegnata su un lato con le lettere DL stampigliate all�interno di un esagono regolare.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit di estrogeni in donne in postmenopausa da oltre 1 anno.
Prevenzione dell�osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.
(Vedere anche paragrafo 4.4) L�esperienza nel trattamento di donne d�et� superiore a 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) o le donne che passano, da una terapia eseguita in continuativa con altro prodotto combinato, ad Angeliq possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento.
Le donne che passano da un regime terapeutico (TOS) di tipo ciclico con un prodotto combinato sequenziale ad Angeliq devono iniziare il trattamento il giorno successivo rispetto all�ultimo del ciclo di trattamento precedente.
Dosaggio Una compressa al giorno.
Ciascun blister copre 28 giorni di trattamento.
Somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere, accompagnate da un po� di liquido, indipendentemente dall�assunzione di cibo.
Il trattamento � continuativo, quindi la confezione successiva deve essere utilizzata immediatamente e seguire la precedente senza interruzione.
Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.
Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere presa il pi� presto possibile.
Nel caso in cui siano trascorse pi� di 24 ore, non � pi� necessario assumere un�altra compressa.
Se si dimentica di assumere pi� compresse, � possibile che si verifichi un sanguinamento vaginale.
Per il trattamento dei sintomi post-menopausali deve essere impiegata la dose minima efficace.
All�inizio e per tutta la durata del trattamento deve essere impiegata la dose minima efficace e per il pi� breve periodo di tempo.
(Vedere anche paragrafo 4.4)

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Sanguinamento genitale non diagnosticato.
 Carcinoma mammario noto, pregresso o sospetto.
 Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es.
carcinoma dell�endometrio).
 Iperplasia endometriale non trattata.
 Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso idiopatico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 1 di 12 ANGELIQ SPC  Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es.
angina, infarto miocardico).
 Epatopatia acuta o storia di malattia epatica fino a quando i valori dei test di funzionalit� epatica non siano ritornati a valori normali.
 Porfiria.
 Insufficienza renale grave o acuta.
 Ipersensibilit� nota verso i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualit� della vita.
In ogni caso � opportuno eseguire almeno una volta all�anno un�accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto � superiore al rischio.
Esame medico/follow-up Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, � necessario raccogliere l�anamnesi completa della paziente e quella familiare.
L�esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presente la storia medica della paziente, e le controindicazioni e le avvertenze d�uso del prodotto.
Durante il trattamento, si raccomanda l�esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente.
Le donne devono essere istruite circa la necessit� di segnalare al medico o al personale infermieristico qualora si verificassero modificazioni al seno.
Gli esami, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in accordo con le procedure di screening convenzionali, adattate alle esigenze cliniche dei singoli soggetti.
Condizioni che richiedono particolare attenzione La paziente deve essere strettamente controllata se si verifica qualcuna delle sotto elencate condizioni oppure se queste si sono verificate in passato e/o si sono aggravate durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale.
� necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Angeliq, in particolare:  Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi.
 Disturbi tromboembolici pregressi o in atto (vedere di seguito).
 Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es.
predisposizione ereditaria di 1� grado per carcinoma mammario.
 Ipertensione.
 Epatopatie (es.
adenoma epatico).
 Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.
 Colelitiasi.
 Emicrania o cefalea (di grado severo).
 Lupus eritematoso sistemico.
 Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito).
 Epilessia.
 Asma.
 Otosclerosi.
Casi che richiedono l�immediata interruzione della terapia: La terapia deve essere interrotta qualora si verifichino controindicazioni e nelle seguenti situazioni:  Ittero o deterioramento della funzionalit� epatica.
 Aumento significativo della pressione arteriosa.
 Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.
 Gravidanza.
Iperplasia endometriale La somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell�endometrio (vedere paragrafo 4.8).
L�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.
Emorragia da rottura e piccole perdite intermestruali (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 2 di 12 ANGELIQ SPC dopo la interruzione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere ricercate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio.
Carcinoma mammario Il Women�s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato con placebo e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.8).
In tutte le terapie ormonali sostitutive l�eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni del trattamento ed aumenta con la durata dell�assunzione, ma ritorna a valori basali entro pochi anni (al massimo cinque) dalla interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) � risultato maggiore in associazione con un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato.
Non si sono evidenziate differenze nell�entit� del rischio tra le diverse modalit� di somministrazione.
Nello studio WHI, la terapia combinata continua a base di estrogeno equino coniugato e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) � stata associata ai tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densit� delle immagini mammografiche, il che pu� rendere pi� difficile l�individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso La terapia ormonale sostitutiva � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un�embolia polmonare.
Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio due-tre volte pi� elevato per le donne in terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne facevano uso.
Nelle pazienti non trattate � stato valutato che i casi di TEV, che possono insorgere nell�arco di 5 anni, sono circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne di et� tra 60 e 69 anni.
� stato valutato che in don ne sane, sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, l�aumento dei casi di TEV nell�arco di 5 anni sar� compreso tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne di et� tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne di et� tra 60 e 69 anni.
Tale eventualit� � pi� probabile che si verifichi nel primo anno di trattamento che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono una storia personale o familiare di TEV, l�obesit� grave (IMC > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
Non c�� consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare di tromboembolismo o di aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l�uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso pu� essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, forti traumi maggiori o interventi di chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio.
Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e ortopedica degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS se possibile 4.6 settimane prima dell'intervento.
La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa TEV dopo l'inizio della terapia la somministrazione del farmaco deve essere sospesa.
Alle pazienti va detto di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es.
arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 3 di 12 ANGELIQ SPC Patologia cardiaca coronarica (CAD) Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con la terapia combinata continua di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA).
Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente.
Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati ottenuti da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilit� o mortalit� cardiovascolare.
E' pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva. Ictus Un grande studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha evidenziato come risultato secondario, un aumentato rischio di ischemia cerebrale in donne sane durante trattamento combinato e continuo di estrogeni coniugati combinati e medrossiprogesterone acetato (MPA).
In donne che non fanno uso di TOS � stato stimato che il numero di casi di ictus, nell�arco di tempo di 5 anni � di circa 3 casi su 1000 donne di et� tra i 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di et� tra i 60 e 69 anni.
Nelle donne che fanno uso di estrogeni coniugati associati a MPA per 5 anni, l�aumento nel numero dei casi � stato stimato in 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne in terapia di et� compresa tra i 50 e 59 anni e tra 1 e 9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne in terapia di et� compresa tra i 60 e 69 anni.
Non � noto se l�aumento di rischio possa riguardare anche gli altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici, il trattamento prolungato (almeno 5.10 anni) di donne isterectomizzate con prodotti per la terapia ormonale sostitutiva contenenti solo estrogeni � stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � noto se l�uso prolungato della terapia ormonale sostitutiva combinata comporti un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Altre condizioni Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.
Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poich� in presenza di tale affezione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante l�ormone tiroideo (TBG) con conseguente aumento dell�ormone tiroideo totale circolante, come calcolato mediante lo iodio legato alle proteine (PBI) e i livelli di T4 (rilevati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (determinato mediante saggio radioimmunologico).
L�adsorbimento su resina di T3 � diminuito, indicando l�elevata presenza di TBG.
Le concentrazioni di T4 libero e di T3 libero rimangono inalterate.
� possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es.
la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con conseguente aumento, rispettivamente dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti.
Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamenti attivi rimangono inalterate, mentre possono subire un aumento altre proteine plasmatiche (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Non esistono prove certe circa un miglioramento della funzione cognitiva.
Lo studio WHI ha fornito alcune evidenze dell�aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata e continua a base di estrogeni equini combinati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) dopo i 65 anni.
Non � noto se questi risultati siano applicabili anche a donne pi� giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
La componente progestinica di Angeliq � un antagonista dell�aldosterone con debole propriet� di risparmiatore di potassio.
Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli sierici di potassio.
In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con una leggera o moderata disfunzione renale e l�uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio (come gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell�angiotensina II o i FANS), i livelli di potassio nel siero sono leggermente ma non significativamente aumentati durante l�assunzione di drospirenone.
Quindi, si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento in pazienti con R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 4 di 12 ANGELIQ SPC insufficienza renale e valori basali di potassio sierico prima del trattamento nel limite superiore del range di normalit� e particolarmente durante l�uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio.
(vedere anche il paragrafo 4.5).
Le donne con un�elevata pressione sanguigna possono presentare una diminuzione della pressione sotto trattamento con Angeliq dovuta all�attivit� antagonista dell�aldosterone del drospirenone (vedere paragrafo 5.1).
Angeliq non deve essere usato per trattare l�ipertensione.
Le donne ipertese devono essere trattate in accordo alle lineeguida sull�ipertensione.
Occasionalmente pu� verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico.
Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l�esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti di altri medicinali su Angeliq Il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici] pu� essere aumentato dall�uso contemporaneo di sostanze di cui sia nota l�azione d�induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamezapina) e gli anti-infettivi (es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir ed il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, propriet� di induzione.
Le preparazioni erboristiche a base di Iperico (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici].
Dal punto di vista clinico, l�aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� provocare una diminuzione del loro effetto ed alterazioni nella tipologia del sanguinamento endometriale.
I principali metaboliti del drospirenone vengono prodotti senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450.
Quindi � improbabile che gli inibitori di questo sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone.
Interazioni di Angeliq con altri medicinali Sulla base di studi di inibizione �in vitro� e/o di studi di interazione condotti �in vivo� in donne volontarie, che allo stato stazionario hanno ricevuto dosi giornaliere di 3 mg di drospirenone unitamente a omeprazolo, simvastatina o midazolame, quali substrati marker, � improbabile un�interazione clinicamente rilevante del drospirenone con il metabolismo di altri farmaci mediato dall�enzima citocromo P450.
E� improbabile che l�uso concomitante di Angeliq con i FANS o con gli ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell�angiotensina II possa aumentare il potassio sierico.
Tuttavia, l�uso concomitante di questi tre tipi di farmaci insieme pu� causare un modesto aumento del potassio sierico, pi� pronunciato nelle donne diabetiche.
Le donne ipertese che assumono Angeliq e farmaci antiipertensivi possono avvertire un�ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Angeliq non � indicato durante la gravidanza.
Nel caso si verifichi una gravidanza durante l�uso di Angeliq, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte al drospirenone.
Studi condotti su animali hanno mostrato tossicit� sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il possibile rischio per l�uomo non � noto.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi sull�esposizione accidentale del feto ad associazioni di estrogeni e altri progestinici non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto.
Allattamento Angeliq non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 5 di 12 ANGELIQ SPC La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (MedDRA SOC).
Le frequenze sono derivate dagli studi clinici.
Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 7 studi clinici di fase III (n="2"424 donne) e considerati come correlati almeno possibilmente con Angeliq (estradiolo 1 mg / drospirenone 0.5, 1, 2, o 3 mg).
I pi� comuni effetti indesiderati riportati sono dolore al seno (>10%) e durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e spotting (>10%).
I sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono durante il trattamento continuo (vedere paragrafo 5.1 �Effetti del drospirenone�).
La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con la durata del trattamento.
Classificazione Comuni Non comuni Rari sistemica organica ( 1/100, < 1/10) ( 1/1000, < 1/100) (<1/1000) Patologie del sistema --- --- anemia emolinfopoietico Disturbi del metabolismo e --- aumento o diminuzione di peso, --- della nutrizione anoressia, aumento dell�appetito, iperlipemia Disturbi psichiatrici depressione, labilit� disturbi del sonno, ansiet�, --- emozionale, diminuzione della libido nervosismo Patologie del sistema mal di testa parestesia, diminuzione della vertigine nervoso capacit� di concentrazione, capogiro Patologie dell�occhio --- disturbi degli occhi, disturbi della --- vista, Patologie dell�orecchio e --- --- tinnito del labirinto Patologie cardiache --- palpitazioni --- Patologie vascolari --- embolismo, trombosi venosa, --- ipertensione, emicrania, tromboflebite, vene varicose Patologie respiratorie, --- dispnea --- toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali dolore addominale, disturbi gastrointestinali, diarrea, --- nausea, addome costipazione, vomito, secchezza ingrossato delle fauci, flatulenza, disturbi del gusto Patologie epatobiliari --- test funzionalit� epatica anormali colelitiasi Patologie della cute e del --- disturbi della pelle, acne, alopecia, --- tessuto sottocutaneo prurito, rash, irsutismo, disturbi della cute Patologie del sistema --- dolore alle estremit�, dolore alla mialgia muscoloscheletrico e del schiena, atralgia, crampi muscolari tessuto connettivo Patologie renali ed urinari --- disturbi del tratto urinario, infezioni --- del tratto urinario Patologie dell�apparato neoplasia benigna del carcinoma mammario, iperplasia salfingite, riproduttivo e della seno, ingrossamento endometriale, neoplasia uterina galattorea mammella del seno, benigna, fibrocisti al seno, disturbi ingrossamento dei uterini, disturbi ovarici, disturbi della fibroidi uterini, cervice, dolore pelvico, disturbi neoplasia benigna del vulvovaginali, candida vaginale, cervice uterina, vaginite, secchezza vaginale disturbi mestruali, perdite vaginali Patologie sistemiche e astenia, edema edema generalizzato, edema brividi condizioni relative alla sede localizzato localizzato, dolore toracico, di somministrazione malessere, aumento della sudorazione Si � utilizzato il termine MedDRA pi� appropriato per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e condizioni collegate.
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 6 di 12 ANGELIQ SPC Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni: I seguenti effetti indesiderati, classificati dallo sperimentatore come correlati almeno possibilmente al trattamento con Angeliq, sono stati registrati in due studi clinici in donne ipertese.
Disturbi del metabolismo e nutrizione: iperkalemia.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, flutter atriali, intervallo QT prolungato, cardiomegalia.
Esami diagnostici: aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite emorragica.
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women�s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l�aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una terapia ormonale sostitutiva.
Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21 � 1,49) e 1,30 (95% IC 1,21 � 1,40).
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario pi� elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto alle pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l�impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche � stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 � 2,12) rispetto all�uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 � 1,40) o del tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 � 1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato in 1,24 (95% IC 1,01 � 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE+MPA) rispetto al placebo in tutte le pazienti.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito: Con riferimento all�incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:  Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verr� diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
 Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in aggiuntivi sar�:  Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni  Tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo  Tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo  Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazione estro-progestinica combinata  Tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo  Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo Secondo le stime del WHI, dopo 5, 6 anni di follow-up di pazienti di et� compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti a TOS a base di associazioni estro-progestiniche combinate (CEE+MPA) per 10.000 donne/anno.
In base ai calcoli WHI sui dati emersi dallo studio si stima che:  per 1000 donne del gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni  per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazione estro-progestinica combinata (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sar� tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva non dipende dall�et� d�inizio della terapia stessa (tra i 45 e i 65 anni).
(Vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma dell�endometrio Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell�endometrio aumenta con l�aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati.
Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell�endometrio �, per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di et�.
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 7 di 12 ANGELIQ SPC In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l�aumento del rischio di carcinoma dell�endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non contrastati � da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso.
L�aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Sono state descritte altre reazioni avverse dovute al trattamento con estro-progestinici:  Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio carcinoma dell�endometrio.
 Tromboembolismo venoso, ad esempio la trombosi venosa profonda agli arti inferiori o pelvica e l�embolia polmonare, � pi� frequente fra le donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a donne che non ne fanno uso.
Per ulteriori informazioni, vedere i paragrafi 4.3 �Controindicazioni� e 4.4 �Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�.
 Infarto miocardico e ictus.
 Malattie della colecisti.
 Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
 Probabile demenza (Vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In studi clinici condotti su volontari maschi, dosi fino a 100 mg di drospirenone sono state ben tollerate.
Sulla base dell�esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i possibili sintomi che si possono presentare consistono in nausea e vomito e, nelle ragazze giovani e in alcune donne, sanguinamento vaginale.
Non esistono antidoti specifici, quindi il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche; codice ATC G03FA.
Estradiolo Angeliq contiene il 17�-estradiolo ottenuto per sintesi, che � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo umano endogeno.
Esso compensa la perdita di produzione di estrogeno nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Drospirenone Il drospirenone � un progestinico sintetico.
Poich� gli estrogeni promuovono la crescita dell�endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell�endometrio.
L�aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina nelle donne non isterectomizzate, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta.
Il drospirenone esplica un�attivit� antagonista nei confronti dell�aldosterone.
Quindi � possibile osservare un aumento dell�eliminazione di sodio e acqua e una diminuzione dell'escrezione di potassio. In studi condotti su animali, il drospirenone non ha mostrato alcuna attivit� estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide. Informazioni sulla sperimentazione clinica - Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e miglioramento della tipologia dei sanguinamenti.
Durante le prime settimane di trattamento � stata osservata una attenuazione della sintomatologia menopausale.
Durante i primi 10.12 mesi di trattamento � stata osservata amenorrea nel 73% delle donne.
Durante i primi tre mesi di trattamento sono state osservate emorragie da rottura e/o piccole perdite intramestruali (spotting) nel 59% delle donne e nel 27% delle donne durante i primi 10.12 mesi di trattamento.
- Prevenzione dell�osteoporosi Il deficit di estrogeni caratteristico della menopausa � associato ad un aumento del turnover osseo e alla diminuzione della massa ossea.
L�effetto dell�estrogeno sulla densit� minerale ossea � dose-dipendente.
La protezione sembra essere efficace per l�intera durata del trattamento.
Dopo la sospensione della TOS la riduzione della massa ossea � simile a quella delle pazienti non trattate.
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 8 di 12 ANGELIQ SPC I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l�attuale uso di TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce i rischi di frattura dell�anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche.
La TOS potrebbe inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densit� ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.
Dopo 2 anni di trattamento con Angeliq, l�incremento della densit� minerale ossea del bacino (BMD) � stata del 3,96 � 3,15% (media � SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78 � 1,89% (media � SD) nelle pazienti non osteopeniche.
La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densit� minerale ossea (BMD) nella zona dell�anca durante il trattamento � stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.
Angeliq si � inoltre rivelato efficace sulla BMD delle vertebre lombari.
L�incremento dopo 2 anni era del 5,61 � 3,34 % (media � SD) nelle pazienti osteopeniche e del 4,92 � 3,02 % (media � SD) nelle pazienti non osteopeniche.
La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento � stata del 100%, contro il 96,4 % nelle donne non osteopeniche.
 Attivit� antimineralcorticoide Il drospirenone ha propriet� antagoniste all�aldosterone che possono risultare in una diminuzione della pressione sanguigna nelle donne ipertese.
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo le donne ipertese in post-menopausa trattate con Angeliq (n=123) per 8 settimane hanno avvertito una diminuzione significativa dei valori della pressione sistolica/diastolica ambulatoriale (verso basale -12/-9 mmHg, corretto per l�effetto placebo -3/-4 mmHg; misura della pressione sanguigna per 24 ore verso basale -5/-3 mmHg, corretto per l�effetto placebo -3/-2 mmHg). Angeliq non deve essere usato per trattare l�ipertensione.
Le donne con ipertensione devono essere trattate in accordo alle lineeguida per l�ipertensione.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Drospirenone Assorbimento Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente.
Con una singola somministrazione, circa 1 ora dopo l�assunzione si raggiungono livelli massimi nel siero pari a circa 21,9 ng/ml.
In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario (steady-state) pari a 35,9 ng/ml.
La biodisponibilit� assoluta � compresa fra il 76 e l�85%.
La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilit�.
Distribuzione Dopo somministrazione orale, i livelli sierici del drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un�emivita terminale media di circa 35 - 39 h.
Il drospirenone si lega all�albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG).
Soltanto il 3.5% della concentrazione totale sierica del farmaco � presente sotto forma di steroide libero.
Il volume apparente di distribuzione media del drospirenone � pari a 3,7 - 4,2 l/kg.
Metabolismo Dopo somministrazione orale, il drospirenone � largamente metabolizzato.
I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotta dall�apertura dell�anello lattonico ed il 4,5.diidro-drospirenone-3.solfato, che si formano entrambi senza il coinvolgimento del sistema P450.
Entrambi i metaboliti sono inattivi da un punto di vista farmacologico.
Sulla base di dati ricavati da studi �in vitro�, il drospirenone viene metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 3A4.
Studi �in vitro� e clinici nonindicano un effetto inibitorio del DRSP sugli enzimi CYP dopo la somministrazione di Angeliq.
Eliminazione Il tasso di clearance metabolica del drospirenone nel siero � di 1,2 - 1,5 ml/min/kg a dimostrazione di una variabilit� fra soggetti di circa il 25%.
Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata.
I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con l�urina con un rapporto di escrezione di circa 1,2 - 1,4.
L�emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci � di circa 40 h.
R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 9 di 12 ANGELIQ SPC Condizioni relative allo stato stazionario (steady-state) e linearit� Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di drospirenone raggiungono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni.
I livelli sierici del drospirenone sono aumentati di circa 2.3 volte in conseguenza del rapporto fra l�emivita terminale e l�intervallo di dosaggio.
Allo stato stazionario (steady-state), i livelli medi del drospirenone nel siero fluttuano nell�intervallo di valori di 14 - 36 ng/ml dopo la somministrazione di Angeliq.
La farmacocinetica del drospirenone � proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso fra 1 e 4 mg.
Estradiolo Assorbimento Dopo somministrazione orale l�estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente.
Durante l�assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l�estradiolo subisce un ampio metabolismo, riducendo in tal modo la biodisponibilit� assoluta dell�estrogeno, dopo la somministrazione orale, a circa il 5% della dose.
Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state osservate 6.8 h dopo una singola somministrazione orale di Angeliq.
L�assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilit� dell�estradiolo rispetto a quanto osservato per l�assunzione del medicinale a stomaco vuoto.
Distribuzione Dopo somministrazione orale di Angeliq si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell�estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore.
A causa dell�ampio pool di glucuronidi e di solfati dell�estrogeno in circolo da una parte e del ri-circolo enteroepatico dall�altra, l�emivita terminale dell�estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed � compreso in un intervallo di 13.20 h dopo somministrazione orale.
L�estradiolo si lega in maniera non specifica all�albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
Soltanto una quota pari circa all�1 - 2% dell�estradiolo circolante � presente sotto forma di steroide libero, mentre il 40 - 45% � legato alla SHBG.
Il volume apparente di distribuzione dell�estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa � di circa 1l/kg.
Metabolismo L�estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all�estrone ed all�estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati.
L�estrone e l�estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell�estradiolo; solo l�estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti.
L�estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell�estradiolo.
I livelli sierici dei composti coniugati dell�estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero. Eliminazione La clearance metabolica � risultata essere di circa 30 ml/min/kg.
I metaboliti dell�estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un�emivita di circa 1 giorno. Condizioni di stato stazionario (steady-state) Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario (steady-state) dopo circa cinque giorni.
I livelli sierici dell�estradiolo aumentano di circa 2 volte.
Dopo somministrazione di Angeliq l�estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG che ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alle SHBG ed una diminuzione della frazione legata all�albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell�estradiolo dopo somministrazione orale di Angeliq.
Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell�estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell�intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Angeliq.
La farmacocinetica dell�estradiolo � proporzionale alla dose nei dosaggi di 1 e 2 mg.
Popolazioni particolari Danno epatico La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in combinazione con 1 mg di estradiolo (E2) � stata valutata in 10 donne con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) e in 10 donne sane compatibili per et�, peso e abitudine al fumo.
Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo � risultato paragonabile in gruppi di donne R&QS/17 aprile 2007/versione autorizzata AIFA pagina 10 di 12 ANGELIQ SPC durante le fasi di assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la quota di assorbimento non � influenzata dall'insufficienza epatica.
L'emivita terminale media � stata di circa 1,8 volte maggiore ed � stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f) in volontarie con insufficienza epatica moderata rispetto a quelle con funzionalit� epatica normale.
Danno renale Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalit� renale normale e con insufficienza renale lieve e moderata.
Allo stato stazionario (steady-state) del trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50 - 80 mL/min) sono risultati confrontabili con quelli del gruppo con funzionalit� renale normale (CLcr, > 80 mL/min).
I livelli sierici di DRSP sono stati mediamente del 37% superiori nel gruppo con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30 - 50 mL/min) confrontati con quelli del gruppo con funzione renale normale.
L'analisidella regressione lineare dei valori dell'AUC (0-24h) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina.
Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi con estradiolo e drospirenone condotti su animali hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici previsti.
Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore che siano aggiuntivi rispetto a quelli gi� inclusi in altre sezioni dell'RCP.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo Lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, povidone, magnesio stearato.
Materiale del rivestimento Ipromellosa, macrogol 6000, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Cinque anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister da 28 compresse costituiti da pellicola trasparente polivinilica (250 �m)/pellicola d�alluminio (20 �m) con impressi i giorni della settimana.
Confezioni da 1 x 28 compresse e 3 x 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schering S.p.A., Via E.
Schering, 21 - 20090 Segrate (MI)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n.
036170013/M 3 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n.
036170025/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21 marzo 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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