AGENERASE soluzione orale
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] AGENERASE 15 MG/ML SOLUZIONE ORALE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Agenerase soluzione orale contiene 15 mg/ml di amprenavirPer gli eccipienti vedi 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione oraleLa soluzione orale � una soluzione chiara di colore da giallino a giallo, al sapore di uva e menta.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Agenerase � indicato nel trattamento, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, di pazienti adulti e bambini di et� superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, gi� trattati con inibitori della proteasi.
La scelta di amprenavir � basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi sezione 5.1 Propriet� farmacodinamiche).Nei pazienti mai trattati con inibitori della proteasi, Agenerase � risultato meno efficace di indinavir.In pazienti pesantemente pre-trattati con inibitori della proteasi l'impiego di Agenerase non � stato sufficientemente studiato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV.L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i pazienti.Agenerase soluzione orale viene somministrato per via orale e pu� essere assunto con o senza cibo.Agenerase � anche disponibile in capsule.Amprenavir come soluzione orale, � meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).I pazienti devono sospendere Agenerase soluzione orale appena essi sono in grado di deglutire la formulazione in capsule (vedi Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).Pazienti di 4 anni d'et� ed oltre incapaci di deglutire Agenerase capsule: la dose raccomandata di Agenerase soluzione orale � 17 mg (1,1 ml)/kg tre volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2800 mg.Le interazioni farmacocinetiche tra Agenerase e bassi dosaggi di ritonavir o altri inbitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini.
Tali associazioni devono essere evitate nei bambini (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).Bambini di et� inferiore ai 4 anni: Agenerase soluzione orale � controindicato nei bambini di et� inferiore ai quattro anni (vedi 4.3 Controindicazioni, 5.3 Dati preclinici di sicurezza).Anziani:la farmacocinetica, l'efficacia e la tollerabilit� di amprenavir non sono state studiate nei pazienti di et� superiore ai 65 anni (vedi 5.2 Propriet� farmacocinetiche).Insufficienza renale: non � richiesto alcun aggiustamento della dose, tuttavia Agenerase soluzione orale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione renale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego, 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
Agenerase soluzione orale � controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedi 4.3 Controindicazioni).Insufficienza epatica: Agenerase soluzione orale � controindicato in pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi 4.3 Controindicazioni) (per informazioni nella prescrizione vedi torna all'INDICE farmaci di Agenerase capsule).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� nota ad amprenavir o ad uno qualsiasi dei componenti di Agenerase soluzione orale.A cusa del potenziale rischio di tossicit� derivante dall'elevata quantit� dell'eccipiente glicole propilenico, Agenerase soluzione orale � controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei 4 anni di et�, nelle donne gravide, nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica e nei pazienti con insufficienza renale.
Agenerase soluzione orale � anche controindicato nei pazienti trattati con disulfiram o con altri medicinali che riducono il metabolismo dell�alcool (ad esempio metronidazolo) e preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego, 5.1 Propriet� farmacodinamiche).Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
La loro somministrazione concomitante potrebbe risultare in un�inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e creare la possibilit� di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide), sedazione prolungata o depressione respiratoria (ad esempio triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam), o altri eventi (ad esempio derivati dell�ergotamina).La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Agenerase poich� la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche di amprenavir approssimativamente del 92 % (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedi 4.5 Interazioni).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l�HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all�infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell�HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica.
Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con almeno altri due farmaci antiretrovirali.
Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono rapidamente virus resistenti (vedi 5.1 Propriet� farmacodinamiche).Poich� la via principale di metabolismo di amprenavir e del glicole propilenico � quella epatica, Agenerase soluzione orale non deve essere usato nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).I pazienti che prendono la soluzione orale di Agenerase in particolare quelli con compromissione renale o quelli con diminuzione della capacit� di metabolizzare il glicole propilenico (ad esempio quelli di origine asiatica) devono essere controllati per le reazioni avverse potenzialmente correlate all'alto contenuto di glicole propilenico (550 mg/ml) come convulsioni, stato stuporoso, tachicardia, iperosmolarit�, acidosi lattica, tossicit� renale, emolisi.
Per i pazienti con insufficienza renale, compromissione o insufficienza epatica, i bambini e le donne gravide vedi sezione 4.3 Controindicazioni.
E�controindicata la somministrazione concomitante di Agenerase soluzione orale con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo dell'alcool (ad esempio metronidazolo), o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedi 4.3 Controindicazioni, 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).Amprenavir, similmente ad altri inibitori della proteasi dell�HIV, � un inibitore dell�enzima citocromo CYP3A4.
Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci con ristretta finestra terapeutica che siano substrati del CYP3A4 (vedi 4.3 Controindicazioni).
Associazioni con altri agenti possono dare origine a interazioni farmacologiche gravi e/o pericolose per la vita, si consiglia pertanto di usare cautela ogni qualvolta Agenerase venga somministrato in concomitanza con farmaci che siano induttori, inibitori o substrati del CYP3A4 (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come amiodarone, fenobarbital, fenitoina, lidocaina (sistemica), antidepressivi triciclici, chinidina, warfarin (controllare il Rapporto Internazionale Normalizzato), il controllo della concentrazione � disponibile; ci� dovrebbe minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilit� dovuti all�uso concomitante.A causa delle potenziali interazioni metaboliche con amprenavir, l�efficacia dei contraccettivi ormonali pu� essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle interazioni.
Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabiliper donne potenzialmente in grado di avere figli (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle concentrazioni di metadone.
Pertanto quando il metadone � somministrato con amprenavir i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei, in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.
Attualmente non pu� essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest�ultimo sia somministrato in concomitanza con metadone.Agenerase soluzione orale contiene vitamina E (46 UI/ml), pertanto non � raccomandata un�integrazione addizionale di vitamina E.Rash/reazioni cutanee: la maggior parte dei pazienti con rash di entit� lieve o moderata pu� continuare ad assumere Agenerase.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash.
Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedi 4.8 Effetti indesiderati).Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito gi� presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti l�iperglicemia � stata grave e in alcuni casi associata anche con chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.La terapia di associazione antiretrovirale che include regimi contenenti un inibitore della proteasi, � associata in alcuni pazienti, ad una ridistribuzione del grasso del corpo.
Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina e iperglicemia.
L'esame clinico deve includere una valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Si devono prendere in considerazione le misurazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico.
Il meccanismo di questi eventi e gli esiti a lungo termine, come l'incremento del rischio di malattie cardiovascolari, sono attualmente sconosciuti.
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi � stato continuato o ripreso qualora fosse stato sospeso.
Si � supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d�azione non � stato chiarito.
I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilit� di incremento del tempo di sanguinamento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Amprenavir � principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il CYP 3A4.
Pertanto sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l�attivit� di CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir.
Allo stesso modo amprenavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico.Terfenadina, cisapride, pimozide, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, diidroergotamina, e astemizolo sono controindicati in quei pazienti che vengono trattati con Agenerase.
La loro co-somministrazione pu� portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi prodotti e portare all�insorgenza di eventi gravi, pericolosi per la vita (vedi 4.3 Controindicazioni).I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.Agenti antiretroviraliInibitori della proteasi (PI):Indinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 % rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir.
La rilevanza clinica di questi cambiamenti non � nota.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 % e del 18 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando indinavir � somministrato in associazione con amprenavir.Saquinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir.
La rilevanza clinica di questi cambiamenti non � nota.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 32 %, del 14 % e del 37 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando saquinavir � somministrato in associazione con amprenavir.Nelfinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 % rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir.
La Cmax di amprenavir era diminuita del 14 %, mentre l�AUC e la Cmin aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando nelfinavir � somministrato in associazione con amprenavir (vedi anche efavirenz di seguito).Ritonavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 131 %, del 484 % e del 33 % rispettivamente quando ritonavir (200 mg due volte al giorno) era somministrato in combinazione con amprenavir (1200 mg due volte al giorno) negli adulti.
Devono essere impiegate dosi ridotte di entrambi i medicinali qualora essi siano somministrati in associazione negli adulti (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione) (vedi anche efavirenz di seguito).
Nella pratica clinica vengono impiegati dosaggi di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
La valutazione della tollerabilit� e dell'efficacia di questi regimi � ancora in corso (vedi anche efavirenz di seguito).
Non pu� essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per l'uso di Agenerase soluzione orale in associazione con altri inibitori della proteasi.
Agenerase soluzione orale e ritonavir soluzione orale non devono essere somministrati in concomitanza (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):Zidovudina: l�AUC e la Cmax della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente quando zidovudina era somministrata con amprenavir.
L�AUC e la Cmax di amprenavir rimanevano inalterate.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.Lamivudina: l�AUC e la Cmax della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina � somministrata in associazione con amprenavir.Abacavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29 %, del 27 % e del 47 % rispettivamente.
Non � richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando abacavir � somministrato in associazione con amprenavir.Didanosina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e Agenerase vengano somministrati almeno ad un�ora di distanza (vedi Antiacidi di seguito).Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):Efavirenz: Efavirenz ha dimostrato di diminuire la Cmax, l�AUC e la Cmin,ss di amprenavir di circa il 40% negli adulti.
Se efavirenz viene somministrato negli adulti in associazione con amprenavir e ritonavir, devono essere utilizzate dosi ridotte sia di amprenavir che ritonavir (vedi ritonavir sopra).
Se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non � necessario alcun aggiustamento della posologia di ciascun medicinale.
Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.Non pu� essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale.Nevirapina: sulla base dei suoi effetti su altri inibitori della proteasi HIV, la nevirapina pu� diminuire la concentrazione sierica di amprenavir.Delavirdina: la delavirdina pu� aumentare le concentrazioni sieriche di amprenavir.Antibiotici/antifunginiRifampicina: la rifampicina � un potente induttore del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di amprenavir risultava in una riduzione della Cmin e della AUC di amprenavir del 92% e del 82% rispettivamente.
La rifampicina non deve essere usata in concomitanza con amprenavir (vedi 4.3 Controindicazioni).Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati.
L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina � probabilmente dovuto all'inibizione da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si raccomanda la riduzione del dosaggio di quest�ultima di almeno la met� della dose raccomandata anche se non sono disponibili dati clinici.Claritromicina: l�AUC e la Cmin della claritromicina erano inalterate e la Cmax diminuiva del 10 % quando la claritromicina era somministrata con amprenavir.
L� AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina � somministrata in associazione con amprenavir.Eritromicina: non sono stati condotti studi con Agenerase in combinazione con eritromicina, tuttavia i livelli plasmatici di entrambi i farmaci possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante.Ketoconazolo: l�AUC e la Cmax del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 % rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir.
L� AUC e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando il ketoconazolo � somministrato in associazione con amprenavir.Metronidazolo: Agenerase soluzione orale � controindicato nei pazienti trattati con metronidazolo (vedi 4.3 Controindicazioni).Altre possibili interazioniLe altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4, possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase.
Il significato clinico di queste possibili interazioni � sconosciuto e non � stato studiato.I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un�eventuale tossicit� associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.Alcool e inibitori del metabolismo alcolico: Agenerase soluzione orale contiene glicole propilenico (550 mg/ml) che � principalmente metabolizzato attraverso la via dell'alcool deidrogenasi.
Pertanto � controindicata la somministrazione concomitante con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo alcolico (ad esempio metronidazolo) o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).Antiacidi: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, � consigliabile che gli antiacidi non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poich� il suo assorbimento pu� essere diminuito.
Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza di tempo di almeno un�ora.Benzodiazepine: le concentrazioni sieriche di alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam, e flurazepam possono essere incrementate da amprenavir, con l�effetto di un aumento della sedazione (vedi 4.3 Controindicazioni).Calcio antagonisti: le concentrazione sieriche di diltiazem, nicardipina, nifedipina, e nimodipina possono essere incrementate da amprenavir, con il risultato di un possibile aumento dell�attivit� e tossicit� di questi farmaci.Farmaci usati nelle disfunzioni dell�erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere sildenafil in pazienti che ricevono Agenerase.
La somministrazione concomitante di Agenerase con sildenafil pu� sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche di quest�ultimo e pu� comportare eventi avversi associati a sildenafil.Farmaci ipolipemizzanti:Amprenavir pu� incrementare le concentrazioni sieriche di atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, e simvastatina incrementando potenzialmente la loro tossicit�.Metadone e derivati oppioidi:la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir � risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell�enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max , l�AUC e la C min dell�enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir � risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25% dell�AUC, della C max e della C min sieriche dell�amprenavir.
Attualmente non pu� essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest�ultimo sia somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilit� relativa ai controlli storici non appaiati.Steroidi: gli estrogeni, i progestinici e alcuni glucocorticoidi possono interagire con amprenavir.
Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell�interazione.
La somministrazione concomitante di Ortho-Novum 1/35 (etinilestradiolo 0,035 mg pi� noretisterone 1 mg) � risultata in una diminuzione dell�AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata.
La C min dell�etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l�AUC e la C min del noretisterone erano aumentate del 18% e del 45% rispettivamente.
Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli.Erba di S.Giovanni: i livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti con l�uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Ci� � dovuto all�induzione da parte dell'erba di S.
Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco.
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni non devono essere associate con Agenerase.
Se il paziente sta gi� assumendo l�erba di S.Giovanni � necessario controllare i livelli di amprenavir e se � possibile i livelli di carica virale e interrompere l�assunzione dell'erba di S.
Giovanni.
I livelli di amprenavir possono aumentare interrompendo l'erba di S.
Giovanni.
La dose di amprenavir pu� necessitare di un aggiustamento.
L�effetto inducente pu� persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S.
Giovanni (vedi 4.3 Controindicazioni).Altre sostanze: Le concentazioni plasmatiche di altre sostanze possono essere aumentate da amprenavir.
Queste includono sostanze come: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsone, itraconazolo e loratadina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: La sicurezza d�uso di amprenavir in gravidanza umana non � stata stabilita.
Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato durante la gravidanza a causa del potenziale rischio di tossicit� per il feto per il contenuto di glicole propilenico (vedi 4.3 Contoindicazioni).Allattamento: metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non � noto se amprenavir � escreto nel latte umano.
Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo dell�impianto uterino fino all�allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole durante il periodo dell�allattamento.
L�esposizione sistemica delle madri associata con questa osservazione, � stata simile all�esposizione nell�uomo osservata dopo la somministrazione della dose raccomandata.
Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilit� e la capacit� riproduttiva, non � stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro bambini.
Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali.Gli eventi avversi associati con l’uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza, e raramente limitanti il trattamento.
Per molti di questi eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.La maggior parte degli eventi avversi clinici relativi al farmaco in studio di entità almeno moderata (Grado 2 o più) riportati in due ampi studi clinici nell’adulto, sono riassunti di seguito.
Sono inclusi tutti gli eventi riportati in almeno l'1 % dei soggetti trattati con amprenavir.

Eventi avversi associati ai vari sistemi PROAB3001Pazienti mai trattati con terapie antiretrovirali PROAB3006Pazienti già trattati con NRTI
Agenerase / Lamivudina / Zidovudina(n = 113) Lamivudina / Zidovudina(n = 109) Agenerase/ NRTI(n = 245) Indinavir /NRTI(n = 241)
Gastroenterologici NauseaVomitoSintomi gassosiDiarreaDisturbi addominaliDolori addominaliSintomi dispepticiFeci sciolte 31%11%10%9%4%4%3%< 1% 17%4%14%6%< 1%< 1%< 1%< 1% 10%3%3%19%< 1%4%< 1%1% 5%4%2%5%1%5%1%< 1%
Cutanei Rash 19% < 1% 9% < 1%
Neurologici CefaleaDisturbi del sonnoTremoriParestesie orali/periorali 11%2%2%< 1% 12%2%0%< 1% 4%< 1%-2% 2%< 1%-0%
Psichiatrici Disturbi dell'umoreDisturbi depressivi 4%3% 0%0% -< 1% -0%
Non specifici AffaticamentoAnoressia 11%2% 8%3% 2%< 1% 2%0%

Rash erano generalmente di entità da lieve a moderata, eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari con o senza prurito comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di solito si risolvevano spontaneamente entro due settimane, senza sospendere il trattamento con amprenavir.
Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in associazione con efavirenz.
In pazienti trattati con amprenavir si sono verificate raramente (<1 %), reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita che includevano un caso di sindrome di Stevens Johnson (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir.
Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in combinazione con lamivudina/zidovudina per una durata media di 36 settimane.
Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245 soggetti che assumevano già inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) trattati con amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in combinazione con vari NRTI per una durata mediana di 56 settimane (p<0.001).Si sono verificate anomalie di laboratorio non frequenti e principalmente in pazienti con valori pre-trattamento anormali. Negli studi di fase III in combinazione con vari NRTI le più frequenti anomalie di laboratorio emerse dal trattamento (grado 2 o più) erano transaminasi elevate (5 %), ipertrigliceridemia (4 %), amilasi elevate (2,5 %), iperbilirubinemia (<1 %) e iperglicemia (<1 %); quasi tutti i soggetti con test di funzionalità epatica anomali, erano co-infettati dal virus dell'Epatite B o C.Sono stati riportati aumento di creatinin-fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.L'esperienza limitata con Agenerase soluzione orale, indica un profilo di tollerabilità simile a quello delle capsule.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase.
Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l�evidenza di eventuali segni di tossicit� (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessit�.
Agenerase soluzione orale contiene una grande quantit� di glicole propilenico (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).
In caso di sovradosaggio si raccomanda un controllo e una gestione delle anomalie acido-base.
Il glicole propilenico pu� essere rimosso per emodialisi.
Tuttavia, poich� amprenavir � largamente legato alle proteine � improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05Amprenavir � un inibitore competitivo della proteasi dell�HIV.
Esso blocca la capacit� della proteasi virale di effettuare il clivaggio del precursore virale poliproteico necessario per la replicazione virale.Amprenavir � un inibitore potente e selettivo della replicazione dell�HIV-1 e dell�HIV-2in vitro.
In specifici studiin vitro esso ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con gli analoghi nucleosidici come didanosina, zidovudina, abacavir e l�inibitore della proteasi saquinavir.
Amprenavir ha mostrato di avere un effetto additivo nella combinazione con indinavir, ritonavir e nelfinavir.Gli esperimenti mediante passaggi seriali hanno dimostrato che la mutazione della proteasi I50V � la mutazione chiave dello sviluppo della resistenzain vitro ad amprenavir con la variante tripla I50V+M46I/L+I47V che comporta un incremento superiore a 10 volte nella IC50 di amprenavir.
Il profilo di resistenza di questa tripla mutazione non � stato osservato con altri inibitori della proteasi sia negli studiin vitro che nella pratica clinica.In vitro le varianti resistenti ad amprenavir rimanevano sensibili a saquinavir, indinavir e nelfinavir, ma dimostravano una riduzione da 3 a 5 volte della sensibilit� a ritonavir.
La tripla mutazione I50V+M46I/L+I47V era instabile durante i passaggiin vitro in presenza di saquinavir, con perdita della mutazione I47V, e lo sviluppo di resistenza a saquinavir risultava in una risensibilizzazione ad amprenavir.
Il passaggio della tripla mutazione sia in indinavir, nelfinavir, o ritonavir risultava in mutazioni addizionali della proteasi che venivano selezionate portando ad una doppia resistenza.
La mutazione I84V osservata transitoriamentein vitro, � stata selezionata raramente durante la terapia con amprenavir.Il profilo di resistenza osservato con amprenavir nella pratica clinica � differente da quello osservato con altri inibitori della proteasi.
In accordo con gli esperimentiin vitro, lo sviluppo della resistenza ad amprenavir durante la terapia � nella maggior parte dei casi associata con la mutazione I50V.
Tuttavia, sono anche stati osservati tre meccanismi alternativi che portano allo sviluppo di resistenza ad amprenavir evidenziati in clinica, e coinvolgono sia la mutazione I54L/M o V32I+I47V o raramente, I84V.
Ciascuno dei quattro pattern genetici produce virus con ridotta suscettibilit� ad amprenavir, alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene mantenuta la sensibilit� ad indinavir, nelfinavir e saquinavir.La seguente tabella riassume le mutazioni associate con lo sviluppo di sensibilit� fenotipica ridotta in soggetti trattati con amprenavir.Mutazioni della proteasi acquisite mediante terapia con amprenavir che hanno dimostrato di portare alla riduzione della sensibilit� fenotipica ad amprenavir:I50V o I54L/M o I84V o V32I con I47VLa pre esistenza di resistenza ad altri componenti in un regime terapeutico di prima linea contenente un PI, � significativamente associata con successivo sviluppo di mutazioni della proteasi sottolineando l'importanza di considerare tutte le componenti di un regime terapeutico qualora venga ritenuto necessario un cambiamento.Molte varianti resistentiin vitro agli inibitori della proteasi e 322 su 433 variantiin vivo resistenti agli inibitori della proteasi con mutazioni multiple di resistenza agli inibitori della proteasi erano suscettibili ad amprenavir.
La mutazione principale della proteasi associata con resistenza crociata ad amprenavir, a seguito di fallimento terapeutico con altri inibitori della proteasi, � risultata essere la mutazione I84V in particolare quando era presente anche la mutazione L10I/V/F.In soggetti trattati con pi� di un inibitore della proteasi, la probabilit� di una risposta virologica soddisfacente in un regime di salvataggio, risulta incrementata con l' aumento del numero di farmaci attivi (ad esempio agenti nei confronti dei quali il virus � suscettibile).
La presenza di mutazioni chiave multiple associate a resistenza ai PI al momento del cambio di terapia nei soggetti gi� trattati con PI, o lo sviluppo di mutazioni durante la terapia con PI, sono significativamente correlati con l'esito del trattamento.
Il numero complessivo di tutti i tipi di mutazioni della proteasi presenti al momento del cambio della terapia si � rivelato correlato anche con l'esito nella popolazione gi� trattata con PI.La presenza di 3 o pi� mutazioni da M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84Ve L90M in una popolazione di soggetti trattati con vari inibitori della proteasi era significativamente correlata con il fallimento del trattamento con amprenavir.La seguente tabella riassume le mutazioni identificate negli isolati clinici di pazienti pesantemente pre-trattati con PI associate con un incremento del rischio di fallimento del trattamento con regimi terapeutici contenenti amprenavir.Mutazioni della proteasi dei virus isolati da pazienti trattati con PI associate con una riduzione della risposta virologica ai successivi regimi contenenti amprenavir.COMBINAZIONE DI ALMENO TRE DELLE SEGUENTI MUTAZIONI:M46I/L o I54L/M/V o V82A/F/I/T o I84V o L90MIl numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua pi� a lungo.Si raccomanda un'interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.Non si raccomanda l�uso di amprenavir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.Resistenze crociate tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa sono molto improbabili poich� i bersagli enzimatici sono differenti.Esperienza clinicaAgenerase in combinazione con altri agenti antiretrovirali che includono analoghi nucleosidici, analoghi non nucleosidici e inibitori della proteasi, ha mostrato di essere efficace nel trattamento dell�infezione da HIV negli adulti e nei bambini di 4 anni di et� o pi�.In uno studio in doppio cieco in adulti con infezione da HIV (n="2"32) non precedentemente trattati con antiretrovirali, amprenavir in combinazione con zidovudina e lamivudina � stato significativamente superiore alla zidovudina e lamivudina.
In un�analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o interruzione precoce venivano considerati fallimenti ovvero �400 copie/ml), la percentuale di soggetti con valori di HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era del 41 % nel gruppo amprenavir/lamivudina/zidovudina e del 3 % nel gruppo lamivudina/zidovudina (p<0.001).In uno studio in aperto randomizzato su soggetti adulti (n="5"04) gi� trattati con NRTI, ma mai trattati con PI, in combinazione con vari NRTI, amprenavir � risultato meno efficace di indinavir: la proporzione di soggetti con HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era il 30 % nel gruppo con amprenavir e il 46 % nel gruppo con indinavir in un�analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o una precoce interruzione considerati fallimenti ad esempio �400 copie/ml).Risultati da due studi pediatrici con amprenavir soluzione orale e/o capsule, condotti in 268 bambini dell�et� compresa tra i 2 e i 18 anni intensamente trattati in precedenza, indicano che amprenavir � un potente agente antiretrovirale nei bambini.
Sono state osservate diminuzioni nella mediana dell�HIV-1 RNA superiore di 1 log10 copie/ml in soggetti mai trattati con inibitori della proteasi e veniva riportato in entrambi gli studi un miglioramento a livello immunologico (% CD4).Dati da diversi studi clinici indicano che un regime contenente amprenavir pu� essere utile per il trattamento di soggetti gi� trattati con altri PI.
Le analisi di correlazione tra il profilo di resistenza virale e l'esito del trattamento supportano il concetto di utilizzare il test di resistenza per individuare appropriati regimi di trattamento.
Devono essere prese in considerazione le importanti interazioni farmacocinetiche farmaco/farmaco quando si seleziona un agente per l'uso in associazione con amprenavir (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).Dati non controllati suggeriscono che i soggetti gi� trattati con amprenavir potrebbero essere trattati con successo con altri inibitori della proteasi (ad esempio indinavir).L'impiego di Agenerase non � stato sufficientemente studiato in pazienti pesantemente pre trattati con inibitori della proteasi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.
La biodisponibilit� assoluta � sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l�uso nell�uomo.
Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata per via orale, � stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir.
In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) di amprenavir � compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale.
Un secondo picco si osserva dopo 10-12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media Cmax,ss di amprenavir capsule allo stato stazionario � 5,36 mg/ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) � 0,28 mg/ml (0,12-0,51).
L�AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, � 18,46 mg/h/ml (3,02-32,95).
Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti.
La biodisponibilit� della soluzione orale, a dosi equivalenti, � pi� bassa rispetto alle capsule con una AUC e una Cmax pi� bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell�AUC del 25 %, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C12).Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantit� e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) non viene influenzata dall�assunzione di cibo.Distribuzione:il volume apparente di distribuzione � approssimativamente 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti.
La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale � inferiore all�1 % della concentrazione plasmatica.In studiin vitro Amprenavir � per il 90 % circa legato alle proteine.
Amprenavir � soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all�albumina.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale.
Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantit� di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, � probabile che rimanga immutata.
Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato osciller� direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla Cmax,ss alla Cmin,ss durante l�intervallo fra le dosi.
Questo comporter� un�oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG.
Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine , sono altamente improbabili.Metabolismo: Amprenavir � per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine.
La via principale del metabolismo � quella del citocromo P450 enzima CYP3A4.
Amprenavir � insieme substrato e inibitore del CYP3A4.
Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedi 4.3 Controindicazioni, 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego, e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).Eliminazione: l�emivita plasmatica di amprenavir � compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.
A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine.
Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.Speciali categorie di pazienti :Bambini:la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di et� e oltre) � simile a quella degli adulti.
Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell�adulto con 1200 mg due volte al giorno negli adulti.
Amprenavir come soluzione orale, � meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo.Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non � stata studiata in soggetti di et� superiore ai 65 anni.Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente.
Meno del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine.
L�impatto dell�insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perci� non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.Insufficienza epatica: la farmacocinetica di amprenavir � significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
L�AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica.
Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all�AUC.
Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato a pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono in corso studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nel ratto e nel topo.
Amprenavir non � risultato essere genotossico e mutageno in una serie di test sia in vitro chein vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani.In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto ristrette a disturbi del fegato e dell�apparato gastrointestinale.La tossicit� epatica � stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria.
Questa tossicit� epatica pu� essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina.
Tuttavia, non � stata segnalata una significativa tossicit� epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.Amprenavir non ha effetto sulla fertilit�.Negli studi animali non � stata riscontrata tossicit� locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell�occhio del coniglio.Studi di tossicit� in animali giovani trattati dal quarto giorno di et�, hanno evidenziato un�elevata mortalit� sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir.
Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400).
Tuttavia non pu� essere esclusa la possibilit� di una reazione anafilattica correlata al PEG 400.Negli studi clinici non � stata ancora stabilita la tollerabilit� e l�efficacia di amprenavir in bambini di et� inferiore ai 4 anni.Nelle coniglie e nelle ratte gravide non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale.
Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non pi� alte (ratto) dell�esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, � stata riscontrata una quantit� di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell�apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo.
Un aumento dose-dipendente del peso della placenta � stato riscontrato in entrambe le specie che pu� indicare effetti sulla funzionalit� della placenta.
Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumano Agenerase, pratichino un�efficace contraccezione (ad es.
metodi meccanici).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Glicole propilenico, macrogol 400 (PEG 400), d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato, potassio acesulfame, saccarina sodica, sodio cloruro, aroma artificiale d�uva, aroma naturale di menta, mentolo, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, acqua depurata.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 25�CScartare la soluzione orale 15 giorni dopo la prima apertura del flacone.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone bianco di polietilene ad alta densit� contenente 240 ml di soluzione orale.
La confezione � dotata di bicchiere dosatore da 20 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group LtdGreenford RoadGreenfordMiddlesex UB6 0NNRegno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/148/004A.I.C.
N.
034950042

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 Ottobre 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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