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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ACOMPLIA 20 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 20 mg di rimonabant.
Eccipienti: le compresse contengono circa 115 mg di lattosio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse biconvesse, a forma di lacrima, di colore bianco con �20� impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Come terapia aggiuntiva alla dieta ed all�esercizio fisico per il trattamento di pazienti obesi (indice di massa corporea  30 kg/m2), o in sovrappeso (indice di massa corporea  27 kg/m2) in presenza di fattore(i) di rischio, quali diabete di tipo 2 o dislipidemia (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Negli adulti il dosaggio consigliato � di una compressa da 20 mg al giorno, da assumere al mattino prima di colazione. La terapia deve essere accompagnata da una dieta lievemente ipocalorica. La sicurezza e l�efficacia di rimonabant non sono state studiate per periodi superiori a 2 anni di trattamento.  Popolazioni speciali Anziani Negli anziani non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
ACOMPLIA deve essere impiegato con cautela nei pazienti di et� superiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza epatica Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalit� epatica.
ACOMPLIA deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione moderata della funzionalit� epatica.
ACOMPLIA non deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con funzionalit� renale compromessa Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale lieve e moderata (vedere paragrafo 5.2).
ACOMPLIA non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Et� pediatrica: L�impiego di ACOMPLIA non � raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di et� a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull�efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

� Disturbi depressivi Disturbi depressivi o alterazioni dell�umore con sintomi depressivi sono stati riportati fino al 10% e ideazione suicidaria fino al 1% dei pazienti trattati con rimonabant (vedere paragrafo 4.8).
Rimonabant non deve essere impiegato in pazienti che presentano ideazione suicidaria e/o una storia di ideazioni suicidarie e disturbi depressivi, a meno che nel singolo paziente si ritenga che i benefici del trattamento siano superiori a questi rischi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
L�obesit� � una condizione che pu� essere associata a disturbi depressivi.
I disturbi depressivi possono essere associati ad un rischio aumentato di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio.
ll medico prescrittore deve attentamente accertarsi se il paziente ha avuto un disturbo depressivo in passato per valutare i rischi potenziali del trattamento con rimonabant.
I pazienti, specialmente quelli con una storia di disturbi depressivi/alterazioni dell�umore, (e i famigliari o altre persone di riferimento) devono essere avvisati della necessit� di monitorare l�insorgere di tali sintomi e rivolgersi immediatamente ad un medico se questi insorgono.
In caso di diagnosi di depressione in corso di terapia con rimonabant il trattamento con rimonabant deve essere interrotto.
�� Altre condizioni psichiatriche La terapia con rimonabant non � raccomandata in pazienti con malattie psichiatriche non controllate.
In caso di diagnosi di malattie psichiatriche in corso di terapia con rimonabant il trattamento deve essere interrotto.
�� Epilessia Rimonabant non � stato studiato nei pazienti in trattamento per l�epilessia. Negli studi clinici non � stata rilevata alcuna differenza nell�incidenza di crisi epilettiche tra i pazienti che hanno ricevuto rimonabant e quelli trattati con il placebo.
Tuttavia, rimonabant deve essere usato con cautela in questi pazienti, vedere anche paragrafo 5.3.
� Funzionalit� epatica ridotta Rimonabant viene metabolizzato per via epatica; pertanto va impiegato con cautela nei pazienti con moderata compromissione della funzionalit� epatica.
La farmacocinetica e la sicurezza di rimonabant non sono state studiate nei pazienti con grave compromissione della funzionalit� epatica; il suo impiego non � consigliato in questi pazienti.
� Funzionalit� renale ridotta Sono disponibili dati limitati nei pazienti con moderata compromissione della funzionalit� renale e non vi sono dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale.
Rimonabant non deve essere impiegato nei pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
� Anziani Non sono state dimostrate l�efficacia e la sicurezza della terapia con rimonabant nei pazienti di et� superiore ai 75 anni.
Rimonabant deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
� Origine etnica L�effetto terapeutico (perdita di peso) di rimonabant nei pazienti di razza nera � stato inferiore rispetto a quello osservato nei pazienti di razza caucasica.
Questo potrebbe essere dovuto ad una pi� rapida eliminazione di rimonabant dall�organismo nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza caucasica, con una conseguente minor esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2).
� Interazioni farmacologiche Rimonabant deve essere usato con cautela in associazione con potenti inibitori di CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
� Lattosio Poich� le compresse di ACOMPLIA contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
� necessario informare i pazienti di non aumentare la dose di ACOMPLIA.
I pazienti che avevano avuto un evento cardiovascolare (infarto miocardico, ictus, ecc.) negli ultimi 6 mesi sono stati esclusi dagli studi clinici con rimonabant.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Rimonabant � metabolizzato in vitro sia tramite la via di CYP3A che quella dell�amidoidrolasi (prevalentemente epatica).
La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 determiner� un aumento dell�esposizione a rimonabant.
Ci si attende che la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4 riduca l�esposizione a rimonabant. Altri prodotti medicinali a potenziale effetto su rimonabant: La somministrazione concomitante di ketoconazolo (un potente inibitore di CYP3A4) ha aumentato l�AUC di rimonabant del 104% (intervallo di confidenza al 95%: 40% - 197%).
Ci si attende un aumento paragonabile nell�esposizione con altri potenti inibitori di CYP3A4.
Si consiglia cautela durante l�uso concomitante di ACOMPLIA e potenti inibitori di CYP3A4 (per esempio ketoconazolo, itraconoazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodone). Sebbene la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4 (per esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, iperico) non sia stata studiata, si prevede che la somministrazione concomitante di potenti induttori di CYP3A4 possa ridurre le concentrazioni plasmatiche di rimonabant e determinare una perdita di efficacia. La somministrazione concomitante di orlistat, etanolo o lorazepam non ha avuto effetti significativi sui livelli plasmatici di rimonabant. Farmaci che potrebbero essere influenzati da rimonabant: Non � stato studiato l�effetto inibitorio su CYP2C8 in vivo.
Tuttavia, in vitro rimonabant ha manifestato un lieve effetto inibitorio su CYP2C8.
La potenziale inibizione di CYP2C8 in vivo appare essere bassa.
Rimonabant non inibisce o induce altri enzimi CYP o la glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Ci� � stato confermato in clinica da studi esplorativi specifici, in cui sono stati usati midazolam (un substrato per CYP3A4), warfarin (substrato per CYP2C9) e digossina (un substrato P-gp). La farmacocinetica allo steady-state di un contraccettivo orale a base dell�associazione etinilestradiolo/ levonorgestrel non � stata modificata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di rimonabant.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono studi adeguati o ben controllati sull�impiego di ACOMPLIA in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno fornito risultati decisivi, ma suggeriscono che il farmaco possa avere effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Pertanto, l�uso del farmaco in gravidanza non � consigliato.
Le pazienti devono informare il medico se iniziano una gravidanza durante il trattamento con ACOMPLIA. Rimonabant � stata individuato nel latte di ratte in allattamento e pu� inibire il riflesso di suzione.
Non � noto se rimonabant viene escreto nel latte materno degli esseri umani.
ACOMPLIA � controindicato durante l�allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Prove sugli effetti cognitivi negli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che rimonabant � privo di significativi effetti sedativi o sulle funzioni cognitive.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di ACOMPLIA 20 mg � stata valutata in circa 2-500 pazienti arruolati in studi per la valutazione degli effetti di rimonabant sul metabolismo e sul peso corporeo in pazienti obesi ed in sovrappeso, nonch� in circa 3-800 pazienti in altre indicazioni.
Negli studi controllati con placebo iltasso di sospensione dovuta a reazioni avverse era del 15,7% nei pazienti in terapia con rimonabant.Le reazioni avverse pi� frequenti che hanno causato la sospensione del trattamento sono state: nausea, alterazioni dell�umore con sintomatologia depressiva, patologie depressive, ansia e capogiri. Sono stati segnalati disturbi depressivi nel 3,2% dei pazienti obesi o in sovrappeso con fattori di rischio associati, trattati con rimonabant 20 mg.
Questi erano generalmente di intensit� da lieve a moderata e si sono risolti in tutti i casi dopo terapia correttiva oppure sospensione di rimonabant enon hanno mostrato caratteristiche che le differenziassero da quelle segnalate nei gruppi di controllo. La tabella sottostante riporta tutte le reazioni avverse la cui incidenza � stata superiore in modo statisticamente significativo a quella con il placebo (per eventi  1%) o considerati clinicamenterilevanti (per eventi  1%), emerse durante il trattamento in 4 studi controllati con placebo in pazienti trattati per ottenere una perdita di peso corporeo e per i disturbi metabolici correlati. Classificazione delle frequenze attese degli effetti indesiderati:Molto comune (10%); comune (1, 10%); non comune (0,1,  1%); raro (0,01, 0,1); molto raro(0,01%); non noto (non pu� essere stabilito in base ai dati disponibili). All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravit�. 

Classificazione Sistemica Organica Molto comune Comune Non comune Raro
Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Gastroenterite    
Disturbi psichiatrici   Disturbi depressivi Alterazioni dell�umore con sintomi depressivi AnsiaIrritabilit�Nervosismo Disturbi del sonno Insonnia Parasonnie Sintomi da panico Rabbia Disforia Disturbo emotivo Allucinazioni
Alterazioni del sistema nervoso   Perdita di memoriaCapogiri Ipoestesia Sciatica Letargia  
Alterazioni del sistema vascolare   Vampate    
Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino     Singhiozzo  
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Nausea DiarreaVomito    
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo   PruritoIperidrosi Sudorazione notturna  
Alterazioni   Tendinite    


 

dell�apparato muscoloscheletric o e tessuto connettivo   Crampi muscolariSpasmi muscolari    
Disordini generali   Astenia/affaticamentoInfluenza    
Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche   CaduteContusioniDistorsioni articolari    

  Negli studi clinici condotti in altre indicazioni, sono stati segnalati comunemente le seguenti reazioniavverse aggiuntive:-        infezioni e infestazioni: sinusite-        alterazioni del metabolismo e della nutrizione: anoressia, riduzione dell�appetito-        alterazioni del sistema nervoso: disturbi dell�attenzione-        alterazioni dell�apparato gastrointestinale: disturbi gastrici, secchezza delle fauci. Eventi avversi di laboratorioNon sono state segnalate alterazioni dei valori degli esami di laboratorio con ACOMPLIA. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L�esperienza con rimonabant in caso di sovradosaggio � limitata.
In uno studio di tollerabilit� con dose singola, sono state somministrate dosi fino a 300 mg ad un numero limitato di soggetti e sono stati segnalati solo sintomi di scarsa importanza.
Questi comprendevano cefalea, euforia, affaticamento ed insonnia.
Il profilo farmacocinetico dimostra che l�esposizione al farmaco raggiunge un plateau a 180 mg.
Non vi � un antidoto specifico per rimonabant; pertanto, in caso di sovradosaggio � necessario istituire appropriate misure di supporto.
Il trattamento deve essere costituito dalle misure generalmente impiegate per la gestione di un sovradosaggio, come il mantenimento della perviet� delle vie aeree, il monitoraggio della funzionalit� cardiovascolare e misure generali sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica:{non ancora assegnata}, Codice ATC: {non ancora assegnato} Rimonabant � un antagonista selettivo del recettore dei cannabinoidi-1 (CB1), che inibisce gli effetti farmacologici degli agonisti dei cannabinoidi in vitro ed in vivo.Il sistema endocannabinoide � un sistema fisiologico presente sia nel cervello che nei tessuti periferici(compresi gli adipociti), che esplica effetti sul bilancio energetico, sul metabolismo del glucosio e dei lipidi e sul peso corporeo, mentre nei neuroni del sistema mesolimbico modula l�assunzione dialimenti dolci o grassi di sapore altamente gradevole. Risultati degli studi clinici Gestione del peso corporeo Negli studi clinici di fase 2 e 3 sono stati arruolati complessivamente oltre 6-800 pazienti.
I pazientinegli studi di fase 3 hanno seguito durante lo studio una dieta restrittiva prescritta da un dietologo ed � stato loro consigliato di aumentare l�attivit� fisica.
Al momento del reclutamento i pazienti avevanoun indice di massa corporea (BMI)  30 kg/m2  oppure  27 kg/m2  in presenza di ipertensione arteriosae/o dislipidemia.
Circa l�80% dei pazienti era di sesso femminile, 87% di razza caucasica ed il 9% di razza nera.
L�esperienza nei pazienti di et�  75 anni e nella razza orientale/asiatica � modesta. Nei 3 studi effettuati in pazienti non diabetici sono state dimostrate riduzioni medie significative del peso corporeo dopo un anno rispetto alla visita basale nel gruppo trattato con ACOMPLIA 20 mg rispetto al placebo.
La perdita di peso media � stata pari a 6,5 kg rispetto alla visita iniziale dopo un anno di terapia con ACOMPLIA 20 mg rispetto ad una perdita di peso media di 1,6 kg con il placebo (differenza: -4,9 kg IC95% -5,3; -4,4 p0,001).
In uno studio in cui sono stati reclutati pazienti condiabete di tipo 2, dopo un anno di terapia � stata rilevata una perdita di peso media pari a 5,3 kg nelgruppo trattato con ACOMPLIA 20 mg e di 1,4 kg nel gruppo trattato con il placebo (differenza: -3,9 kg IC95% -4,6; -3,3 p0,001) Le percentuali di pazienti che hanno perso il 5% ed il 10% del loro peso corporeo iniziale dopo un anno di terapia vengono riportate qui di seguito: 

  Studi in pazienti non diabetici Studi in pazienti diabetici
  Placebo ACOMPLIA20 mg Placebo ACOMPLIA20 mg
nITT 1-254 2-164 348 339
Peso al basale(kg) 101 101 96 95
Soggetti con un calo di peso del5% 19,7% 50,8% 14,5% 49,4%
Differenza(IC al 95%) 31,1% (28%; 34%) 34,9% (28%; 41%)
Soggetti con uncalo di peso del10% 7,8% 27,0% 2,0% 16,2%
Differenza(IC al 95%) 19,2% (17%; 22%) 14,2% (10%; 19%)

 La maggior perdita ponderale osservata � stata ottenuta entro i primi 9 mesi di terapia.
ACOMPLIA20 mg � stato efficace nel mantenere il calo ponderale per periodi fino a due anni.
Il calo ponderale a due anni � stato di 5,1 kg nei pazienti trattati con ACOMPLIA 20 mg e di 1,2 kg in quelli trattati con placebo (differenza: -3,8 kg IC95% -4,4; -3,3 p0,001). Rimonabant 20 mg ha ridotto il rischio di recupero del peso.
I pazienti trattati con ACOMPLIA 20 mg per un anno sono stati nuovamente randomizzati ad ACOMPLIA 20 mg oppure al placebo.
A dueanni, i pazienti che hanno continuato con rimonabant hanno presentato un calo ponderale medio totaledi 7,5 kg nei due anni, mentre i pazienti randomizzati nuovamente al placebo nel secondo anno hanno presentato un calo ponderale medio totale di 3,1 kg nei due anni.
A due anni la differenza nel calo ponderale totale tra il gruppo ACOMPLIA ed il gruppo placebo era pari a -4,2 kg (IC95% -5,0; -3,4 p0,001). Il trattamento con rimonabant � stato associato a riduzioni significative della circonferenza addominale, un noto indicatore di grasso intraaddominale. Gli effetti sul peso corporeo sono apparsi simili in entrambi i sessi.
Nel modesto gruppo di pazienti di razza nera la perdita di peso � stata meno pronunciata (differenza media rispetto al placebo -2,9 kg).Non � possibile trarre conclusioni riguardo agli effetti in pazienti di et� superiore ai 75 anni o in quellidi razza orientale/asiatica a causa del basso numero di pazienti trattati.Gestione del peso corporeo e fattori di rischio aggiuntivi.Negli studi nei pazienti non diabetici, che rappresentavano una popolazione mista di soggetti con/senza (trattata) dislipidemia, � stato osservato un aumento di C-HDL ed una riduzione dei trigliceridi (ad un anno).
L�aumento medio di C-HDL � stato pari al 16,4% con rimonabant 20 mg(valore basale di C-HDL 1,24 mmol/l), mentre con placebo vi � stato un aumento pari a 8,9% (valore basale di C-HDL 1,21 mmol/l).
La differenza era statisticamente significativa (differenza 7,9% IC95%6,6%; 9,2% p0,001).
La riduzione media dei trigliceridi � stata pari al 6,9% con rimonabant 20 mg(valore basale dei trigliceridi 1,62 mmol/l), mentre con placebo vi � stato un aumento pari al 5,8% (valore basale dei trigliceridi 1,65 mmol/l).
La differenza era statisticamente significativa (differenza�13,3 % IC95%  -16,5; -10,2 % p<0,001).
E� stato stimato che nei pazienti trattati con rimonabant20 mg circa la met� del miglioramento di C-HDL e dei trigliceridi osservato era al di l� di quanto ci sipotesse attendere dal solo calo ponderale.In genere ACOMPLIA 20 mg non ha avuto un effetto significativo sui livelli di C totale o di C-LDL. Nello studio nei pazienti in sovrappeso o obesi affetti da diabete di tipo 2 che erano in trattamento con metformina o sulfoniluree, � stato rilevato un miglioramento di HbA1c.
La variazione assoluta diHbA1c ad un anno era pari a -0,6 con rimonabant 20 mg (valore basale 7,2%) e di +0,1 con il placebo(valore basale 7,3%).
Le differenze erano statisticamente significative (differenza pari a -0,7%, IC95%  -0,80; -0,5 p0,001).
Le variazioni di C-HDL e dei trigliceridi in questa popolazione erano simili aquelle nella popolazione non diabetica.
E� stato stimato che nei pazienti trattati con rimonabant 20 mg circa la met� del miglioramento di HbA1c era al di l� di quanto ci si potesse attendere dal solo calo ponderale. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Fino a circa 20 mg la farmacocinetica di rimonabant � abbastanza proporzionale alla dose.
Al di sopra dei 20 mg l�AUC � aumentata meno rispetto alla dose. Assorbimento: Rimonabant presenta un�elevata permeabilit� in vitro e non � un substrato della P-gp.
La biodisponibilit� assoluta di rimonabant non � stata stabilita.
In seguito a somministrazioni ripetute di 20 mg una volta al giorno a volontari sani a digiuno, il picco plasmatico di rimonabant � stato raggiunto in circa 2 ore con livelli plasmatici allo steady-state conseguiti entro 13 giorni (Cmax = 196  28,1 ng/ml; Cvalle = 91,6  14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2.960  268 ng.h/ml).
L�esposizione a rimonabant allo steady-state � 3,3 volte superiore a quella osservata dopo la prima somministrazione.
L�analisi della farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la differenza tra il picco plasmatico e la concentrazione plasmatica a valle si riduce man mano che aumenta il peso corporeo, mentre l�AUC allo stato stazionario non si modifica.
In seguito ad un aumento del peso corporeo da 65 a 200 kg, si prevede che Cmax diminuisca del 24% e che Cvalle aumenti del 5%.
Il tempo fino allo steady-state � pi� lungo nei pazienti obesi (25 giorni) a causa del maggiore volume di distribuzione in questi pazienti.
L�analisi della farmacocinetica di popolazione ha indicato che la farmacocinetica di rimonabant nei soggetti sani non fumatori � simile a quella nei pazienti fumatori. Effetto del cibo: La somministrazione di rimonabant a soggetti sani a digiuno o dopo un pasto ad alto contenuto lipidico ha mostrato che Cmax ed AUC aumentano a stomaco pieno rispettivamente del 67% e del 48%.
Negli studi clinici ACOMPLIA 20 mg � stato assunto al mattino, generalmente prima di colazione. Distribuzione: Il legame alle proteine plasmatiche di origine umana da parte di rimonabant in vitro � elevato ( 99,9%) e non saturabile ad una ampia gamma di concentrazioni.
Sembra che il volume di distribuzione periferico apparente di rimonabant sia correlato al peso corporeo; i pazienti obesi presentano un volume di distribuzione pi� elevato dei soggetti normopeso. Biotrasformazione: Rimonabant viene metabolizzato sia attraverso la via di CYP3A che di quella dell�amidoidrolasi (prevalentemente epatica ) in vitro.
I metaboliti circolanti non contribuiscono alla sua attivit� farmacologica. Eliminazione: Rimonabant viene eliminato principalmente per via metabolica, con successiva escrezione biliare dei metaboliti.
Solo circa il 3% della dose di rimonabant viene eliminato nelle urine, mentre circa l�86% della dose viene escreto nelle feci sotto forma di composto immodificato e metaboliti.
Nei pazienti obesi l�emivita di eliminazione � pi� lunga (circa 16 giorni) che nei pazienti non-obesi (circa 9 giorni) a causa di un maggiore volume di distribuzione. Popolazioni speciali Razza: Negli studi a dose singola e ripetuta, Cmax e AUC di rimonabant erano simili nei soggetti sani di razza giapponese e caucasica, mentre l� emivita di eliminazione era pi� breve nei soggetti di razza giapponese (3.4 giorni) che nei soggetti di razza caucasica (circa 9 giorni).
La differenza della emivita era dovuta a differenze nel volume di distribuzione periferico, dovute a loro volta al peso corporeo minore dei giapponesi. I pazienti di razza nera possono presentare un Cmax inferiore del 31% ed un AUC inferiore del 43% rispetto alle altre razze. Sesso: La farmacocinetica di rimonabant era simile nei due sessi. Anziani: I pazienti anziani presentano una esposizione lievemente superiore a quella dei pazienti giovani.
In base ad una analisi farmacocinetica di popolazione (et� dai 18 agli 81 anni) si stima che un paziente avente 75 anni di et� presenti un Cmax superiore del 21% ed una AUC superiore del 27% rispetto ad un paziente di 40 anni. Pazienti con insufficienza epatica: Una compromissione lieve della funzionalit� epatica non altera la esposizione a rimonabant.
I dati sono insufficienti per trarre conclusioni riguardanti la farmacocinetica in caso di compromissione di grado moderato della funzionalit� epatica.
Non sono stati studiati pazienti con grave compromissione della funzionalit� epatica. Pazienti con insufficienza renale: L�effetto della funzionalit� renale sulla farmacocinetica di rimonabant non � stata specificamente studiata.
In base agli studi di farmacocinetica di popolazione, non sembra che la compromissione della funzionalit� renale di entit� lieve alteri la farmacocinetica di rimonabant.
Alcuni dati suggeriscono che vi sia un aumento della esposizione nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale di grado moderato (aumento della AUC del 40%).
Non sono stati studiati pazienti con compromissione della funzionalit� renale di entit� grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell�esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: sono state osservate sporadicamente convulsioni in studi nei roditori e nei macachi.
Non sono state osservate convulsioni nel cane nel corso di uno studio della durata di 3 mesi.
In alcuni, ma non in tutti i casi, sembrava che la comparsa delle convulsioni fosse legata a stress procedurale, come il maneggiare gli animali.
Un� attivit� proconvulsivante di rimonabant � stata riscontrata in uno dei due studi farmacologici per la valutazione della sicurezza.
Non � stato osservato alcun effetto avverso del trattamento con rimonabant sul tracciato EEG nel ratto. Un aumento della incidenza e/o della gravit� dei segni clinici indici di aumento della iperestesia tattile � stato osservato in studi su roditori.
Non � stato possibile escludere un effetto diretto di rimonabant. Steatosi epatica � stata osservata negli studi a lungo termine nel ratto, nonch� un aumento dose- dipendente della necrosi centrolobulare.
Non � stato possibile escludere un effetto diretto di rimonabant. Negli studi standard di fertilit� nel ratto di sesso femminile (trattamento per 2 settimane prima dell�accoppiamento) � comparsa una ciclicit� estrale anomala, nonch� una riduzione dei corpi lutei e dell�indice di fertilit� a dosi di rimonabant che hanno indotto tossicit� materna (30 e 60 mg/kg/die).
In seguito a trattamento per un periodo pi� lungo prima dell�accoppiamento (9 settimane) che ha permesso il recupero dagli effetti iniziali di rimonabant, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilit� o sulla ciclicit� estrale.
Per quanto riguarda i parametri riproduttivi, a 30 mg/kg, non sono state osservate differenze tra gli animali trattati ed i controlli, mentre a 60 mg/kg sono stati ancora osservati effetti (riduzione del numero di corpi lutei, di impianti, di feti totali e vitali). Malformazioni sporadiche (anencefalia, micro-oftalmia, allargamento dei ventricoli cerebrali e onfalocele) sono state osservate in studi per la valutazione della tossicit� embriofetale nel coniglio a dosaggi che hanno determinato livelli di esposizione paragonabili a quelli che si verificano nella pratica clinica.
Sebbene sia stata osservata tossicit� materna a questi dosaggi, non � possibile escludere un rapporto causale con il trattamento.
Non sono state rilevate malformazioni correlate al trattamento nel ratto. Gli effetti di rimonabant sullo sviluppo pre- e post-natale sono stati valutati nel ratto a dosaggi fino a 10 mg/kg/die.
Vi � stato un aumento dose-dipendente della mortalit� dei cuccioli nel periodo prima dello svezzamento.
L�aumento della mortalit� dei cuccioli potrebbe essere stato dovuto all�incapacit� della madre di allattarli, all�ingestione di rimonabant nel latte e/o alla inibizione del riflesso di suzione.
In letteratura si afferma che nel topo neonato segnali mediati dai recettori CB1 degli endocannabinoidi danno l�avvio a questo riflesso.
E� stato riportato in letteratura anche che la distribuzione spaziale e la densit� dei recettori CB1 nel cervello si modifica durante lo sviluppo sia nei roditori che nell�uomo.
Non � noto se questo ha implicazioni importanti per il trattamento con un antagonista dei recettori CB1.
In uno studio sullo sviluppo pre-e post-natale nel ratto, l�esposizione a rimonabant in utero e tramite allattamento non ha determinato alterazioni della capacit� di apprendimento o della memoria, ma sono stati osservati effetti dubbi sulla attivit� motoria e sulla risposta ad uno stimolo uditivo improvviso nei cuccioli in seguito ad esposizione a rimonabant.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: amido di mais, lattosio monoidrato, povidone K30 (E1201) croscarmellosa sodica (E468) sodio laurilsolfato (E487) cellulosa microcristallina (E460) magnesio stearato. Rivestimento della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa 15 mPa.s (E464) titanio diossido (E171) macrogol 3000 Laccatura delle compresse: cera carnauba (E903)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezioni con blister di PVC-alluminio contenenti 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 compresse rivestite con film. Confezioni con blister monodose perforati di PVC-alluminio contenenti 70 x 1 compresse rivestite con film. Flaconi in HDPE, color bianco, opachi contenenti 28, 98 e 500 compresse rivestite con film. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

sanofi-aventis 174 Avenue de France F-75013 Paris Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/344/001.011

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Ottobre 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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